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n°35 - mai 95


ALT

Les asymptomatiques à long terme : virus peu agressif ou immunité démultipliée ?

Brigitte Autran
laboratoire central d'immunologie cellulaire et tissulaire Groupe Hospitalier Pitié-Salpétrière (Paris)




Studies in subjects with long-term nonprogressive human immunodeficiency virus infection
Pantaleo G., Menzo S., Vaccarezza M., Graziosi C., Cohen O., Demarest J., Montefiori D., Orenstein J., Fox C., Schrager L., Margolick J., Buchbinder S., Giorgi J., Fauci A.
The New England Journal of Medicine, 1995, 332, 4, 209-216
Virologic and immunologic characterization of long-term survivors of human immunodeficiency virus type 1 infection
Cao Y., Qin L., Zhang L., Safrit J., Ho D.
The New England Journal of Medicine, 1995, 332, 4, 201-208

Deux études importantes ont été menées sur les caractéristiques immunologiques et virologiques des asymptomatiques à long terme. Elles montrent une réplication virale persistante, et ne permettent pas de trancher entre immunité efficace et virus défectif.

Depuis plusieurs années, les statistiques provenant des grandes cohortes américaines avaient relevé l'existence de sujets porteurs sains de l'infection à VIH pendant plus de 10 ans. Cette absence de progression d'une infection jusque là considérée comme fatale surprenait, malgré le caractère classique, en infectiologie, d'une infection silencieuse.

Les premières questions posées furent celles de la fréquence de ce phénomène, de l'existence d'une population homogène d'asymptomatiques à long terme (ALT) et particulière car protégée d'une évolution vers le sida. Des réponses partielles apparurent dès 1993/94, montrant qu'en moyenne 7 % des individus séropositifs restaient totalement asymptomatiques, tant sur le plan clinique que sur celui de la lymphocytose CD4, plus de 7 ans après la primo-infection; cependant, moins de 3 à 5 % des séropositifs restaient asymptomatiques après plus de 15 ans, laissant ouverte la question d'une protection définitive.Plusieurs études de marqueurs biologiques de progression suggéraient par ailleurs que ces sujets ALT pouvaient ne représenter qu'une extrémité de la courbe de Gauss de l'évolutivité de l'infection à VIH vers le sida.

Cependant, cette évolution longtemps favorable, ne serait-elle que transitoire, suscite encore de nombreuses questions sur la physiopathologie de cette infection, la pathogénicité du virus ou l'efficacité des réponses immunes, et ouvre des perspectives fascinantes d'ordre thérapeutique ou vaccinal.

Le numéro du 26 janvier du New England Journal of Medicine a permis de faire le point sur un certain nombre de ces questions grâce à deux articles majeurs et à l'éditorial de David Baltimore. Deux équipes américaines, celle de David Ho (Cao et coll.) et celle d'Antony Fauci (G. Pantaleo et coll.) ont en effet défini la charge virale et certains paramètres immunologiques de ces sujets. Ces deux études portent respectivement sur 10 sujets infectés depuis environ 10 à 15 ans, asymptomatiques, à taux de CD4 stables et supérieurs à 400/mm3, mais sans contrôles et dont certains sont traités (Cao et coll.), et sur 15 sujets infectés depuis au moins 7 ans, asymptomatiques à taux de CD4 supérieurs à 600/mm3 et pente nulle, comparés à 18 progresseurs (Pantaleo et coll.).

Ces 2 études confirment des données préliminaires sur la charge virale périphérique qui s'avère faible mais non nulle et montrent qu'il persiste une réplication virale chez ces sujets. Ainsi, l'absence de virémie plasmatique analysée par culture contraste avec un taux de particules virales de 104 à 105/ml observé par PCR. La virémie cellulaire, fréquemment négative en l'absence de déplétion en cellules CD8+, est associée à un taux de cellules infectées de 101 à 104 copies d'ADN proviral/106 cellules, et est significativement plus faible que chez les progresseurs. Cependant, la charge virale de ces sujets ALT est supérieure de 2 à 3 log dans les organes lymphoïdes (Pantaleo et coll.). Enfin, une réplication virale persistante est observée dans tous les cas avec des taux de transcrits viraux (ARN) significativement inférieurs, dans les 2 compartiments sanguins et tissulaires, à ceux enregistrés chez les progresseurs (1x103 ± 1 contre 1x104 ± 0,8 dans le sang périphérique et 75x105 ± 8 contre 2,6x106 ± 2 dans les ganglions).

L'hypothèse selon laquelle des virus défectifs conduiraient à cette faible charge virale a été étudiée en parallèle par Cao et coll., qui ont noté un faible potentiel réplicatif des isolats viraux de ces malades, sans pouvoir mettre en évidence cependant de délétions majeures du génome viral -en particulier dans le gène nef.

Cette hypothèse d'un gène défectif de nef responsable de faibles capacités réplicatives virales, a été abordée également dans une 3e étude publiée simultanément par le groupe de R. Desrosiers (1) qui, dans une série de 5 sujets hémophiles infectés depuis 10 ans et dont les taux de CD4 étaient supérieurs à 30 % et 400/mm3, ont pu détecter des délétions permanentes et majeures du gène nef dans 1 cas sur 5 seulement (2).

La présence d'un gène nef défectif chez un de ces sujets est à mettre en relation avec l'absence de pathogénicité de virus SIV mutés, délétés en nef, et utilisés précédemment par Desrosiers pour "vacciner" des macaques contre un SIV pathogène. Néanmoins, la survenue d'un sida chez les macaques nouveaux-nés infectés par ces virus "non pathogènes" jette une ombre sur le caractère réellement protecteur de ces virus défectifs, comme le souligne D. Baltimore dans son éditorial.

Outre ces caractéristiques virologiques, les particularités du statut immun de ces sujets ALT soulèvent grand nombre de questions. L'activation majeure du système immunitaire habituellement liée à l'infection à VIH permet en principe l'induction de réponses immunes, transitoirement efficaces pour contrôler la réplication virale, mais participe aussi à la pathogénicité de cette infection et à la destruction du système immunitaire infecté, facilitant la réplication virale. Pantaleo et coll. ont abordé ce point dans les organes lymphoïdes où ils ont observé, dans 4 cas sur 15 uniquement, l'absence complète de lyse folliculaire et de désorganisation du tissu lymphoïde et, dans tous les cas, une moindre expansion des centres germinatifs que chez des sujets progresseurs contrôles.

Néanmoins, l'ensemble de ces résultats, qui suggèrent une moindre hyperactivation pathologique du système immunitaire chez les ALT, paraît très hétérogène. Il faut de plus souligner le fait qu'un certain nombre de ganglions provenaient des aires inguinales, site dont la mauvaise fiabilité est connue du fait de réactions inflammatoires non spécifiques. Les données publiées par les 2 groupes montrent également d'importantes réponses immunes au VIH sous forme d'anticorps neutralisants présents à des taux élevés dans les 2 études et significativement plus élevés que chez les contrôles.

Les méthodes d'évaluation d'anticorps neutralisants n'étaient précisées que dans l'article de Cao et coll., et consistaient à tester la capacité du plasma à inhiber l'infection de lymphocytes humains normaux par une série de 13 isolats primaires.

Enfin, les réponses immunes médiées par les cellules CD8 ont été abordées de deux façons distinctes dans ces deux articles. Cao et coll. démontraient la capacité des lymphocytes CD8+ à inhiber la réplication virale dans les cellules CD4+. Ces résultats faisaient référence aux travaux de Jay Levy démontrant d'une part la production par ces cellules CD8 d'un facteur soluble non identifié responsable de cette activité inhibitrice, et d'autre part la corrélation existant entre cette activité inhibitrice des cellules CD8+ et l'absence de progression de la maladie. Cao et coll. suggèrent ainsi que l'activité CD8+ antivirale des ALT testés pourrait être beaucoup plus importante que l'activité habituellement observée chez des sujets progresseurs, mais l'absence de groupe contrôle limite la portée de ces données.

Le groupe de Fauci rapporte quant à lui la présence de lymphocytes T CD8 cytotoxiques, spécifiques du VIH, chez 7 sujets testés sur 15, mais les protocoles d'évaluation étaient hétérogènes et les résultats, non comparés aux témoins, semblaient peu différents de ceux habituellement enregistrés chez des patients séropositifs. Par ailleurs, il faut noter qu'aucune de ces 2 études, portant sur un total de 25 sujets, ne mettait en exergue un lien patent avec un antigène HLA particulier, susceptible d'induire des réponses immunes particulièrement puissantes et responsables d'un meilleur contrôle de l'infection, ou au contraire des réponses immunes peu intenses et liées à une moindre pathogénicité de l'infection.

En conclusion, l'intérêt de ces 3 études est d'apporter des informations nouvelles sur le statut virologique de ces sujets asymptomatiques à long terme, soulignant la faible charge virale cellulaire -mais rarement nulle-, associée cependant à la quasi absence de virémie plasmatique mais à la permanence d'une réplication virale, même a minima. La capacité de ces sujets à résister plus longtemps que l'immense majorité des patients séropositifs ne semble pas liée à une infection par des virus totalement défectifs, même si des virus partiellement défectueux peuvent être observés dans de très rares cas. Cette permanence de la réplication virale chez les sujets ALT devrait alors nécessairement être associée à des réponses immunes particulières.

Cependant, aucun de ces articles n'apporte la clé de ces réponses immunes protectrices, ni en terme de gènes de réponses immunes, ni en terme de spécificités notables de ces réponses. La question d'une activité efficace inhibitrice des cellules CD8 reste ouverte. Cependant, l'absence de groupe contrôle dans une de ces deux études limite la portée des informations fournies. Enfin, la surveillance à plus long terme de ces sujets nous apprendra s'il s'agit réellement d'une population protégée ou si certaines complications à long terme apparaîtront ultérieurement.

Population discrète, particulièrement protégée par des réponses immunes adaptées, protectrices mais non pathogènes ? Des travaux complémentaires sont nécessaires pour apporter des éléments de réponse définitifs à ces questions capitales restées en suspens. Les retombées devraient en être importantes, aussi bien dans les stratégies thérapeutiques visant à ré-induire une infection chronique à bas bruit bien tolérée, que dans des perspectives de vaccinologie visant à utiliser des virus non pathogènes, ou à induire les réponses immunes véritablement efficaces. Malgré le caractère sans doute exceptionnel de cette population privilégiée, l'importance des réponses attendues souligne l'intérêt que suscitent ces sujets ALT. - Brigitte Autran



1 - Kirchhoff F., Greenough T.C., Brettler D.B. et al.
«Brief report : absence of intact nef sequences in a long-term survivor with nonprogressive HIV-1 infection» New Engl J Med, 1995, 332, 4, 228-232
2 - lire Transcriptase n°34, page 11, l'article de Sophie Chamaret