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n°133 - juillet 2007

 


VIH – SUD

Service des maladies infectieuses, Hôpital Tenon (Paris)

 

Camille Fontaine


 






Options for a Second-Line Antiretroviral Regimen for HIV Type 1 – Infected Patients Whose Initial Regimen of a Fixed-Dose Combination of Stavudine, Lamivudine and Nevirapine Fails
Sungkanuparth S., Manosuthi W., Kiertiburanakul S., Piyavong B., Chumpathat N., Chantratita W.
CID, 2007, 44, 447-452

L'étude de Sungkanuparth en Thaïlande décrit, à partir de l'analyse des génotypes, les possibilités thérapeutiques chez 98 patients infectés par le VIH en échec d'une même première ligne d'antirétroviraux (ARV).

 

L’analyse de leurs génotypes confirme la rapidité d’apparition des mutations de résistance sous la première ligne standardisée fixe recommandée par l’OMS. Ce traitement associe la lamivudine (3TC), la stavudine (d4T) et la névirapine. Il est utilisé depuis 2002 en Thaïlande, et est actuellement utilisé par plus d’un million et demi de patients dans les pays à ressources limitées. Ces résultats renforcent donc les inquiétudes concernant l’avenir thérapeutique de ces patients, et permettent d’avancer plusieurs recommandations pour un accès à une deuxième ligne efficace pour le plus grand nombre.

Résistances

Cette étude rétrospective a recruté entre 2003 et 2005 les patients de deux hôpitaux thaïlandais en échec virologique de cette première ligne d’ARV standardisée. L’échec était défini par deux charges virales successives supérieures à 1000 copies/ml après avoir obtenu une l’indétectabilité (au seuil de 50 copies/ml). La charge virale au moment de l’échec virologique était de 4,1 log10 copies/ml en médiane. Cette mesure a été effectuée après un temps médian de traitement de 20 mois.

L’analyse des génotypes a révélé un haut niveau de résistance au 3TC, lié à la présence de la mutation M184V chez 89% des patients (voir figure 1). Plus d’un tiers (37%) des patients présentaient au moins une mutation aux analogues de la thymidine (TAMs). Ces mutations entraînent une résistance croisée aux analogues nucléosidiques de la réverse transcriptase (INTI) autres que le 3TC. Pour 13% des patients, il existait au moins trois TAMs. Enfin, la faible barrière génétique des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) explique que, sous névirapine, 92% des patients présentaient une résistance à cette classe.
Au total, après analyse des génotypes, près de la moitié des patients (48%) n’avaient pas accès à une seconde ligne efficace, et ce pourcentage s’élevait à 63% dans le groupe de patients avec une charge virale supérieure à 4,1 log10 copies/ml au moment de l’échec virologique.

Dans les pays en voie de développement, l’accès aux antirétroviraux s’est depuis quelques années significativement amélioré (il a ainsi triplé entre 2003 et 2006) permettant fin 2006 de couvrir près de 30% des besoins et de sauver près de 300000 personnes1. Ceci a été permis grâce à l’utilisation à grande échelle de la première ligne d’ARV précédemment décrite, qui est à la fois efficace, peu coûteuse, et simple à utiliser. Pourtant sa composition est de plus en plus controversée, principalement pour des raisons toxiques et virologiques. Les effets secondaires neurologiques et métaboliques de la stavudine sont en effet fréquents et difficiles à gérer. C’est pourquoi cette molécule n’est plus recommandée dans les pays du Nord. D’autre part, en cas de mauvaise observance, ces molécules entraînent l’émergence rapide de mutations de résistance, et donc des échecs thérapeutiques. Cette problématique est particulièrement inquiétante dans des contextes où la charge virale plasmatique n’est pas un outil de suivi de routine, et où les options thérapeutiques restent limitées.

Suivi virologique

Initialement, pour simplifier la prise en charge des patients dans les pays à ressources limitées, la charge virale ne faisait pas partie des outils de suivi recommandés par l’OMS. Il paraît désormais indispensable que le suivi virologique soit accessible régulièrement. Cela permet en effet de détecter précocement l’échec virologique en empêchant l’accumulation de mutations de résistance2. Dans cette étude, les mutations TAMs, Q151M, K65R étaient ainsi plus fréquemment retrouvées quand la charge virale était supérieure à 4,1 log10 copies/ml. Les options thérapeutiques étaient alors évidemment plus limitées.
Les patients de cette étude étaient sous traitement depuis moins de deux ans, et bénéficiaient d’un suivi virologique tous les 3 à 6 mois. Ceci ne reflète pas la réalité de la majorité des pays du Sud. L’échec thérapeutique y est fondé sur des algorithmes cliniques et immunologiques. Ils sont en pratique difficiles à appliquer, et interviennent à des stades cliniques avancés1. L’échec thérapeutique est donc diagnostiqué plus tard, alors que l’accumulation des mutations de résistance est plus importante, et les options thérapeutiques encore plus limitées. Espérons que de nouvelles techniques de mesure de la charge virale adaptées aux pays à ressources limitées soient bientôt largement disponibles.

La nécessité d’un suivi virologique ne doit pas faire oublier que l’échec virologique est presque toujours la conséquence d’un défaut d’observance. Il est admis que l’éducation thérapeutique est un élément indispensable de la prise en charge thérapeutique. Elle a été particulièrement développée au moment de la mise en route d’un traitement ARV, et doit continuer à faire partie intégrante du suivi. Des mesures régulières de la charge virale permettraient de détecter de façon précoce des rebonds virologiques. En proposant alors des consultations d’observance on pourrait ainsi éviter des changements thérapeutiques inutiles.

Secondes lignes

Néanmoins, la problématique du changement thérapeutique ne se conçoit pas sans accès à une seconde ligne efficace, ce qui n’est pas le cas dans la majorité des pays du Sud. Une fois le diagnostic d’échec thérapeutique posé, tous les ARV de la première ligne doivent en effet de principe être changés. En cas d’échec d’une première ligne associant deux INTI et un INNTI, la seconde ligne doit, en accord avec l’OMS, comporter deux nouveaux INTI et un inhibiteur de la protéase (IP).
Le lopinavir/ritonavir (LPV/r) constitue l’IP de choix car c’est la seule IP accessible en combinaison fixe sous forme comprimé, donc facile à utiliser et à conserver en milieu tropical.
Le choix des INTI est plus délicat, et dépend beaucoup du type de mutations retrouvé sur le génotype. De façon générale, la lamivudine ne doit pas faire partie des INTI en seconde ligne, car la résistance à cette molécule est acquise rapidement en cas de réplication virale. Les auteurs de cette étude suggèrent, comme combinaison de INTI en seconde ligne, l’association de zidovudine (AZT) et de didanosine (ddI). Cette combinaison n’est pourtant pas optimale en raison de la résistance croisée entre le d4T et l’AZT.

L’analyse des TAMs montre que les deux combinaisons de INTI les plus efficaces en seconde ligne sont l’association ddI et abacavir (ABC) ou ténofovir (TDF) et ABC (l’association ddI et TDF est contre-indiquée pour raisons de toxicité). Or les inconvénients de la ddI sont multiples : effets secondaires digestifs, toxicité mitochondriale et prise à jeun. Elle n’est d’ailleurs que très peu utilisée dans les pays du Nord. L’association ABC et TDF semble donc être la plus appropriée. L’étude montre en effet que si ces deux molécules sont associées à une IP (combiné au ritonavir) en seconde ligne, seuls 8% des patients de l’étude ont alors des options thérapeutiques limitées. Or, en Thaïlande comme dans beaucoup de pays du Sud, le TDF n’est pas disponible et l’ABC seul est encore cinq fois plus cher que la combinaison fixe utilisée en première ligne. Les récentes négociations de prix de la fondation Clinton laissent espérer un accès plus large à ces molécules. Leur tolérance n’a cependant pas été évaluée dans les pays du Sud. Il est important que des études de recherche opérationnelle soient menées dans ce domaine avant leur diffusion à large échelle.

Au total, en l’absence de génotype, il est très difficile d’anticiper la susceptibilité résiduelle des INTI lors d’un échec virologique de l’association 3TC, d4T, et névirapine. Le TDF et l’ABC sont le plus souvent actifs, mais leurs effets secondaires sont mal connus dans les pays du Sud et ils sont rarement accessibles. Dans tous les cas il reste une proportion de patients pour qui ces deux molécules ne sont pas efficaces non plus (8% dans cette étude).
Il est donc également nécessaire de développer de nouvelles stratégies de seconde ligne. L’utilisation d’une monothérapie par inhibiteurs de protéase dans cette indication paraît être une hypothèse intéressante. Le LPV/r serait alors l’IP de choix en raison de son profil pharmacologique favorable et de sa forte barrière génétique. Plusieurs études ont comparé les stratégies de trithérapies comportant du LPV/r avec une monothérapie de LPV/r, à la fois chez des patients contrôlés sur le plan virologique et chez des patients naïfs3. L’efficacité virologique au seuil de 500 copies/ml est comparable dans les deux groupes. De plus, cette stratégie présente trois principaux avantages : épargne des INTI et donc de leurs effets secondaires à moyen et long terme ; réduction du nombre de comprimés sans contrainte alimentaire ce qui facilite l’observance ; gain économique important.
Il est donc indispensable de mener rapidement des études de recherche opérationnelle pour évaluer cette stratégie.

Cette étude illustre donc qu’après l’élargissement de l’accès aux ARV dans les pays à ressources limitées, il est maintenant crucial d’étendre le suivi virologique des patients et d’élaborer des stratégies de seconde ligne efficaces et accessibles. En effet, la première ligne de traitement actuellement utilisée à large échelle dans les pays à ressources limitées entraîne l’accumulation rapide de mutations de résistance et expose à des échecs thérapeutiques précoces. Afin de les détecter rapidement, le développement d’outils permettant de mesurer la charge virale plasmatique de ces patients apparaît comme une priorité. Dans cette étude, près de la moitié des patients n’avait pas accès à une seconde ligne efficace en raison de la disponibilité et du coût de ces molécules. Il faut donc continuer à plaider pour que ces ARV soient enfin accessibles dans les pays du Sud, et développer des travaux de recherche opérationnelle encore rares dans ce domaine.

Les points clés

L’accumulation de mutations de résistance peut être rapide sous la première ligne d’ARV standardisée recommandée par l’OMS.

Les options thérapeutiques de seconde ligne étaient limitées pour la moitié des patients de cette étude si l’abacavir et le tenofovir n’étaient pas disponibles.

Le suivi virologique régulier des patients sous une première ligne d’ARV est indispensable pour détecter précocement un échec thérapeutique.



1 - WHO,
"Antiretroviral therapy for HIV infection in adults and adolescents in ressource-limited settings : towards universal access : recommandations for a public-health approach",
2006 revision
2 - Calmy A, Ford N, Hirschel B, et al.
"HIV viral load monitoring in resource-limited regions : optional or necessary ?"
CID, 2007, 44 (1), 128-34
3 - Schechter M, Nunes EP
"Monotherapy with lopinavir/ritonavir"
Expert Opin Investig Drugs, 2007, 16(5), 735-41