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n°133 - juillet 2007

 


VIH – DHEA

DHEA et infection par le VIH : rien de nouveau DHEA et infection par le VIH : rien de nouveau sous le soleil

 

Christophe Piketty

Immunologie - Hôpital Européen George Pompidou

 






Dehydroepiandrosterone (DHEA) effects on HIV replication and host immunity : a randomized placebo-controlled study
Abrams D.I., Shade S.B., Couey P., McCune J.M., Lo J., Bacchetti P., Chang B., Epling L., Liegler T., Grant R.M.
AIDS Res Hum Retroviruses, 2007,23, 77-85

Les résultats d'un essai publié récemment refont parler de la déhydroépiandrostérone, la fameuse DHEA aux multiples usages...

 

Elle avait été quelque peu oubliée après les déboires des essais conduits chez les sujets âgés sains et l’absence de preuves significatives de son intérêt et de son innocuité au cours de l’infection par le VIH. Il est à craindre que cette nouvelle publication ne suscite pas un nouvel élan de recherche sur la DHEA au cours de l’infection par le VIH.

L’objectif principal de cet essai était d’étudier l’impact de la DHEA sur les réservoirs du VIH et sur le système immunitaire. Les objectifs secondaires étaient de mesurer la qualité de vie, les variations métaboliques ainsi que les variations de composition corporelle mesurées par Dexa Scan. Quarante et un patients ont été randomisés dans cet essai en double aveugle pour recevoir soit la DHEA (100 mg par jour pour les hommes et 50 mg par jour pour les femmes) soit un placebo pendant 12 semaines suivies d’une phase ouverte pendant 12 semaines. Tous les patients recevaient un traitement antirétroviral comprenant le plus souvent un inhibiteur de protéase. La médiane des lymphocytes T CD4+ à l’inclusion était de 463/mm3. L’ARN plasmatique du VIH était inférieur à 50 copies/ml chez tous les patients. Au cours de l’essai, il n’a pas été mis en évidence d’effet significatif de la DHEA, ni sur la réplication du VIH et le réservoir (charges virales ultra sensibles, co-cultures en dilution limite), ni sur le chiffre des lymphocytes T CD4+ et CD8+ ainsi que les marqueurs d’activation. Aucune variation significative de la glycémie, du cholestérol et des triglycérides et de la composition corporelle n’a été observée à 12 semaines. Une discrète amélioration des échelles de qualité de vie et d’humeur a été observée à 12 semaines chez les patients ayant reçu de la DHEA.

Au total, mis à part l’impact modeste sur la qualité de vie, la DHEA semble dépourvue d’effet favorable dans cet essai. Cependant, la portée des résultats semble très limitée pour de multiples raisons, et notamment du fait de la faible puissance de l’essai, liée au faible effectif et au délai de suivi de seulement 12 semaines sous DHEA - ce qui paraît extrêmement court pour espérer mettre en évidence un impact sur le réservoir du VIH ou sur la composition corporelle.

DHEA et VIH

Le sulfate de DHEA est le plus abondant de tous les stéroïdes circulants. La DHEA et le S-DHEA font partie des stéroïdes surrénaliens appartenant au groupe dit des "androgènes faibles" chez les adultes des deux sexes. On ne connaît pas de récepteur pour la DHEA et le S-DHEA. La DHEA est rapidement métabolisée avec une demi-vie inférieure à 30 minutes. La demi-vie du S-DHEA est longue, d’environ 10 heures. La DHEA (stéroïde libre) et le S-DHEA (stéroïde sulfoconjugué) sont en interconversion métabolique dans l’organisme, les réactions de sulfoconjugaison ou d’hydrolyse de sulfate se faisant principalement dans le foie.
La concentration de S-DHEA dans le plasma des sujets jeunes est supérieure au microg par ml, c’est-à-dire plus de 10 fois celle du cortisol. Les valeurs normales observées chez les personnes du même âge sont variables selon les individus. Les différences individuelles sont encore mal comprises. La concentration plasmatique de S-DHEA décroît régulièrement avec l’âge dans les deux sexes. Des valeurs basses de S-DHEA ont été corrélées avec un risque accru de mortalité d’origine vasculaire, de cancers du sein, de diabète et d’obésité.

D’importantes modifications des glucocorticoïdes et des androgènes ont été observées au cours de l’infection par le VIH.
Des taux anormalement bas de DHEA plasmatique ont été observés au cours de l’infection par le VIH dans des études menées avant la généralisation de l’utilisation des trithérapies antirétrovirales. La baisse du S-DHEA plasmatique a été associée à l’évolution rapide vers le sida de patients ayant des taux de lymphocytes CD4+ compris entre 200 et 500/mm3. Cependant, des taux élevés de DHEA ont été retrouvés chez des patients présentant une maladie de Kaposi. A l’inverse, les taux sériques de cortisol sont anormalement élevés chez les patients infectés par le VIH, quel que soit le stade de l’infection.

Etudes précédentes

Dans des études déjà anciennes, la DHEA a été rapportée comme inhibant la réplication du VIH-1 dans des cellules infectées de façon chronique1,2.
Plusieurs études cliniques préliminaires de l’administration de DHEA à des patients infectés par le VIH ont été rapportées dans la littérature. Une étude randomisée contre placebo menée avant l’ère des trithérapies suggère que l’administration de DHEA pendant 4 mois à des doses "physiologiques" chez des patients infectés par le VIH à un stade avancé peut améliorer certains paramètres de qualité de vie3.

Peu de données sont actuellement disponibles sur l’évolution des taux plasmatiques de DHEA et de S-DHEA chez les patients après restauration immunitaire sous trithérapie comportant un inhibiteur de protéase. Dans une étude, les dosages de stéroïdes, dont la DHEA et le cortisol, ont été comparés entre 3 groupes : 23 patients infectés par le VIH présentant une lipodystrophie, 14 patients infectés par le VIH n’ayant pas de lipodystrophie et 20 témoins non infectés par le VIH4. Dans cette étude, les taux plasmatiques de cortisol étaient significativement plus élevés chez les patients infectés par le VIH, lipodystrophiques ou non, en comparaison aux patients contrôles. Les taux de DHEA plasmatiques étaient significativement plus bas chez les patients présentant une lipodystrophie que chez ceux n’en présentant pas. Une différence importante dans le ratio cortisol-DHEA était ainsi observée entre les 2 groupes de patients. Il existait également dans cette étude une corrélation négative entre les concentrations plasmatiques de DHEA et les concentrations de cholestérol total et de triglycérides. L’association de la baisse de la DHEA et de l’élévation du cortisol pourrait expliquer le déséquilibre entre lipolyse et lipogénèse observé chez les patients ayant une lipodystrophie et des anomalies métaboliques sous traitement antirétroviral. Dans une autre étude, les taux plasmatiques de sulfate de DHEA ont été mesurés en 1995 avant le début de la trithérapie chez une vingtaine de patients ayant un déficit immunitaire sévère, et 4 ans plus tard en 1999 après restauration immunitaire sous trithérapie5. Pendant l’intervalle, la moitié des patients a développé une lipodystrophie. Il a été observé une baisse significative des taux plasmatiques de S-DHEA chez les patients ayant développé une lipodystrophie, alors qu’ils ont augmenté parallèlement à la correction du déficit immunitaire chez les patients n’ayant pas développé de lipodystrophie.

Ces données suggèrent que la DHEA pourrait être évaluée dans la prévention ou le traitement des lipodystrophies et des troubles métaboliques survenant chez les patients infectés par le VIH recevant un traitement antirétroviral combiné avec ou sans inhibiteur de protéase. Finalement, tous les outils d’évaluation étaient réunis dans cet essai pour tester ces hypothèses, mais faute d’effectifs suffisants et surtout faute de suivi plus prolongé, celui-ci ne permet pas d’affirmer ou d’infirmer un quelconque effet de la DHEA sur le VIH lui-même ou sur les lipodystrophies induites par les antirétroviraux.



1 - Henderson EE, Yang J-Y, Schartz A.
"Dehydroepiandrosterone (DHEA) and synthetic DHEA analogs are modest inhibitors of HIV-1 IIIB replication"
AIDS Research on Human Retroviruses, 1992, 8, 625-631
2 - Yang J-Y, Schartz A, Henderson EE.
"Inhibition of HIV-1 latency reactivation by dehydroepiandro­sterone (DHEA) and an analog of DHEA"
AIDS Research on Human Retroviruses, 1993, 9, 747-753
3 - Piketty C, Jayle D, Leplege A, et al.
"Double-blind placebo-controlled trial of oral dehydroepiandrosterone in patients with advanced HIV disease"
Clin Endocrinol (Oxf), 2001, 55, 325-330
4 - Christeff N, Melchior JC, de Truchis P, et al.
"Lipodystrophy defined by a clinical score in HIV-infected men on highly active antiretroviral therapy : correlation between dyslipidaemia and steroid hormone alterations"
AIDS 1 999,13, 2251-2260
5 - Piketty C, Jayle D, Gonzalez-Canali G, et al.
"Low plasma levels of dehydroepiandro­sterone (DHEA) and incidence of lipodystrophy"
HIV Med 2001, 2, 136-138