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n°127 - avril/mai 06

 


VIH - VIEILLISSEMENT

Infection VIH et densité osseuse

 

Loïc Desquilbet

Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health (Baltimore)Inserm-Ined U569, Hôpital de Bicêtre (Le Kremlin-Bicêtre)

 




HIV infection and bone mineral density in middle-aged women
Arnsten J.H., Freeman R., Howard A.A., Floris-Moore M., Santoro N., Schoenbaum E.E.
Clin Infect Dis, 2006, 42 (7), 1014-20

Low bone mineral density, HIV infection, and women : fracture or fiction ?
Yin M.T., Glesby M.J.
Clin Infect Dis, 2006, 42 (7), 1021-3

La diminution de la densité minérale osseuse a été reconnue comme complication métabolique de l'infection par le VIH et de son traitement. A l'heure où l'espérance de vie des personnes séropositives s'allonge, la question des pathologies osseuses du vieillissement se pose avec acuité. En particulier chez les femmes à l'âge de la ménopause.

 

La diffusion massive des multithérapies antirétrovirales à partir de 1996 dans les pays industrialisés a permis de réduire considérablement la mortalité liée à l’infection par le VIH, et a permis d’augmenter le délai de survenue d’un événement sida. L’allongement de l’espérance de vie des personnes infectées a pour conséquence une augmentation du nombre de personnes infectées âgées de 45 ans et plus. Chez les femmes plus spécifiquement, on relève alors une augmentation de celles atteignant l’âge de la ménopause, âge autour duquel des problèmes d’ostéoporose et de déminéralisation osseuse apparaissent1.
De nombreuses études ont montré une diminution de la densité minérale osseuse (DMO) chez des personnes infectées par le VIH, comparées à des personnes non infectées, à l’ère des multithérapies. Cependant, l’influence des multithérapies antirétrovirales sur cette déminéralisation osseuse est très controversée.

Impact du VIH sur la densité osseuse

L’objectif de l’étude de Julia H. Arnsten et collaborateurs parue dans CID est d’étudier l’association entre la réduction de la DMO et l’infection VIH chez des femmes d’âge moyen infectées et non infectées avec des styles de vie comparables, et ensuite d’examiner spécifiquement l’influence des multithérapies antirétrovirales sur la DMO.
L’étude a été conduite au sein de la cohorte "Ms. Study", cohorte qui a inclus entre 2001 et 2003, dans le Bronx (New York), des femmes infectées (~50%) et non infectées par le VIH, utilisatrices (~50%) ou non de drogues illicites dans les 5 ans précédant l’inclusion, et âgées d’environ 45 ans. La DMO était mesurée aux niveaux du col fémoral et de la colonne lombaire par la technique d’absorptiométrie biphotonique aux rayons X, à l’inclusion dans la cohorte.

La population d’étude comprend 495 femmes, dont 53% sont infectées par le VIH. L’âge médian était de 44 ans, 8% étaient en stade postménopausal, 71% en stade périménopausal. Les femmes infectées étaient plus fréquemment africaines-américaines (59% contre 44%) et sans emploi (85% contre 58%), et étaient moins fréquemment obèses* (32% contre 62%). Parmi les femmes infectées, 44% d’entre elles connaissaient leur séropositivité depuis plus de 10 ans, et 78% d’entre elles avaient déjà reçu un traitement antirétroviral.
Les femmes infectées par le VIH avaient plus fréquemment une faible DMO (ostéopénie ou ostéoporose) par rapport aux femmes non infectées : 22% contre 11% parmi les femmes africaines-américaines (P = 0,03), 34% contre 26% parmi les femmes non africaines-américaines (P = 0,16). En analyse multivariée, les facteurs significativement associés à une plus faible DMO étaient : un âge plus élevé, le fait de ne pas être africaine-américaine, un faible poids, une utilisation antérieure ou actuelle d’estrogène, un antécédent de fracture osseuse, et le fait d’être infectée par le VIH. La DMO chez les femmes infectées par le VIH n’était pas associée à la durée "d’infection par le VIH" (il faut comprendre par là, "durée depuis le diagnostic de séropositivité" puisque la date de la contamination n’était pas connue), le taux de CD4, le type de traitement antirétroviral (inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, inhibiteurs de la protéase) ou la durée du traitement.

Les auteurs ont ensuite stratifié leurs analyses sur l’origine ethnique, dans la mesure où ce facteur était fortement associé à la DMO et où les femmes infectées étaient plus fréquemment africaines-américaines. Parmi les femmes non africaines-américaines, l’association avec l’infection VIH persistait, tandis que parmi les femmes africaines-américaines, cette association disparaissait (la valeur des paramètres associés à l’infection par le VIH n’était pas fournie par les auteurs).

Mécanismes

Les mécanismes conduisant à une plus faible DMO chez les personnes infectées par le VIH comparée aux personnes non infectées peuvent être multiples2. La production de cytokines pro-inflammatoires telles que le TNF-alpha et l’IL-6 est augmentée parmi les personnes infectées, et ces cytokines sont liées à la résorption osseuse. Or, l’estrogène a un effet régulateur sur la production de ces cytokines3. Par conséquent, avec la diminution du niveau d’estrogène à partir du stade périménopausal, l’infection par le VIH peut conduire à une diminution de la DMO par le biais des cytokines dont la production n’est plus régulée par l’estrogène.

La force de cette étude réside dans la taille de l’échantillon, sa diversité dans l’origine ethnique, et dans le fait de disposer d’un groupe de femmes infectées par le VIH comparable à celui des femmes non infectées, en termes d’âge et de facteurs de risque comportementaux (comportements sexuels à risque, utilisation de drogues illicites). Ses limitations, que soulignent les auteurs, sont l’absence de recueil de marqueurs biologiques tels que la production d’hormones ou de cytokines, ou cliniques tels que la graisse viscérale abdominale, marqueurs associés à la densité minérale osseuse chez les femmes4,5. La connaissance de ces marqueurs aurait en effet permis d’étudier plus finement la relation entre l’infection par le VIH et la DMO.

Par ailleurs, les prévalences de faible DMO dans cette étude étaient moins élevées que celles retrouvées dans la littérature (que ce soit parmi les femmes infectées par le VIH ou non). L’une des raisons avancées par les auteurs était celle de la forte proportion de femmes en surpoids (respectivement 68% et 84% des personnes infectées et non infectées par le VIH avaient un BMI >= 25). On peut à ce sujet regretter l’absence d’ajustement sur le BMI, alors que le lien entre BMI et DMO est bien établi.

Aporie

L’étude d’Arnsten et collaborateurs fait suite à de nombreuses autres études ayant montré (à l’ère des multithérapies, mais pas seulement) que les personnes infectées par le VIH avaient une DMO plus faible que les personnes non infectées mais de même âge. Cependant, la question de l’influence des multithérapies antirétrovirales est controversée dans la mesure où certaines études ont montré une augmentation de risque de faible DMO chez des personnes traitées par rapport aux personnes non traitées6-8, tandis que d’autres études, dont celle-ci, ne montre pas une telle association avec le traitement9-11.

De façon générale et hors essais cliniques randomisés, l’étude de l’influence d’un traitement sur un événement lié à un mauvais état de santé est délicate, compte tenu des biais par indication potentiels : une personne qui reçoit un traitement parce que son état de santé se dégrade est une personne à risque de l’événement étudié juste avant l’initiation de son traitement, par rapport à une personne non traitée à ce même moment (donc en meilleur état de santé). Par conséquent, dans des études transversales (fortement majoritaires dans l’étude de l’association entre l’infection par le VIH et la DMO), il est très difficile d’évaluer l’effet du traitement en lui-même, révélateur d’un plus mauvais état de santé à son initiation (on retrouve la même problématique dans l’étude de l’impact des multithérapies antirétrovirales sur la survenue d’un événement sida ou du décès12).
Par conséquent, dans un contexte où il est désormais établi que les personnes infectées par le VIH ont plus fréquemment une faible DMO que les personnes non infectées et de même âge, les études de cohortes incluant à un stade précoce des personnes infectées par le VIH (et non traitées à l’inclusion) sont le meilleur moyen épidémiologique d’étudier l’influence des multithérapies sur ce phénomène, et donc nécessaires pour approfondir et répondre à la question.



* Une femme était considérée comme "obèse" si son BMI (body mass index = poids (kg) / taille (m)2) était >=30
1 - Masse PG, Dosy J, Jougleux JL, et al.
"Bone mineral density and metabolism at an early stage of menopause when estrogen and calcium supplement are not used and without the interference of major confounding variables"
J Am Coll Nutr, 2005, 24, 354-360
2 - Paton NI, Macallan DC, Griffin GE, et al.
"Bone mineral density in patients with human immunodeficiency virus infection"
Calcif Tissue Int, 1997, 61, 30-32
3 - Pacifici R.
"Estrogen, cytokines, and pathogenesis of postmenopausal osteoporosis"
J Bone Miner Res, 1996, 11, 1043-1051
4 - Manolagas SC, Jilka RL
"Bone marrow, cytokines, and bone remodeling. Emerging insights into the pathophysiology of osteoporosis"
N Engl J Med, 1995, 332, 305-311
5 - Stewart KJ, Deregis JR, Turner KL, et al.
"Fitness, fatness and activity as predictors of bone mineral density in older persons"
J Intern Med, 2002, 252, 381-388
6 - Tebas P, Powderly WG, Claxton S, et al.
"Accelerated bone mineral loss in HIV-infected patients receiving potent antiretroviral therapy"
AIDS 2000, 14, F63-67
7 - Carr A, Miller J, Eisman JA, et al.
"Osteopenia in HIV-infected men : association with asymptomatic lactic acidemia and lower weight pre-antiretroviral therapy"
AIDS, 2001, 15, 703-709
8 - Moore AL, Vashisht A, Sabin CA, et al.
"Reduced bone mineral density in HIV-positive individuals"
AIDS, 2001, 15, 1731-1733
9 - Bruera D, Luna N, David DO, et al.
"Decreased bone mineral density in HIV-infected patients is independent of antiretroviral therapy"
AIDS, 2003, 17, 1917-1923
10 - Amiel C, Ostertag A, Slama L, et al.
"BMD is reduced in HIV-infected men irrespective of treatment"
J Bone Miner Res, 2004, 19, 402-409
11 - Dolan SE, Huang JS, Killilea KM, et al.
"Reduced bone density in HIV-infected women"
AIDS, 2004, 18, 475-483
12 - Cole SR, Hernan MA, Robins JM, et al.
"Effect of highly active antiretroviral therapy on time to acquired immunodeficiency syndrome or death using marginal structural models"
Am J Epidemiol, 2003, 158, 687-694