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n°127 - avril/mai 06

 


VIH - RESISTANCES

Etude Cascade : pas d'impact sur l'histoire naturelle à long terme en cas d'infection par un virus résistant

 

Diane Descamps

Service de virologie, Hôpital Bichat - Claude Bernard (Paris)

 






The impact of transmitted drug resistance on the natural history of HIV infection and response to first line therapy.
CASCADE Virology Collaboration
AIDS, 2006, 20, 21-28

Quel est l'impact, en termes d'histoire naturelle de l'infection à VIH, d'une contamination par un virus résistant ? La collaboration Cascade regroupant les données de 22 cohortes relève une diminution plus importante des CD4 au cours de la première année, mais ne relève pas d'effets à long terme.

 

L’impact à long terme de la transmission de virus résistants sur l’évolution naturelle de l’infection VIH et sur la réponse à un traitement de première intention n’est pas bien connu. Cette étude collaborative du groupe Cascade (Concerted Action on SeroConversion to AIDS and Death in Europe) décrit l’impact de la transmission de virus résistants sur l’évolution naturelle de l’infection VIH et sur la réponse à un premier traitement antirétroviral, à partir de données provenant de 22 cohortes de patients vivant avec le VIH en Europe, au Canada et en Australie pendant un suivi de 5 ans après la séroconversion.

L’étude a porté sur 300 patients ayant séroconverti entre 1987 et 2003 et pour lesquels au moins deux mesures de CD4 étaient disponibles avant l’instauration d’un traitement de type HAART. Les prélèvements de plasma recueillis moins de 18 mois après la date de séroconversion ont été génotypés. Parmi les 300 patients inclus, 29 (9,7%) présentaient des virus avec des mutations de résistance : 19 patients avaient des virus avec des mutations associées à la résistance aux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI), 9 aux inhibiteurs non nucléosidiques (INNTI) et 6 aux inhibiteurs de protéase (IP).

Virus mutés ou non : pas de différence majeure à long terme pour l’histoire naturelle

Dans cette étude, dont l’intérêt principal réside dans le suivi à long terme de ces patients après la séroconversion, aucune différence majeure n’a pu être mise en évidence à moyen et long terme entre les patients infectés par un virus résistant et les patients infectés par un virus sauvage. En revanche, les sujets avec un virus muté transmis au moment de la séroconversion avaient des CD4 à l’inclusion plus élevés. Ceci a été préalablement rapporté à une diminution de la capacité réplicative ou "fitness" des virus portant des mutations de résistance. Cependant, la pente de décroissance des CD4 était significativement plus importante pendant la première année de suivi (5 [IC95% : 2,8-7,3] versus 1,7 [IC95% : 0,8-2,6], P = 0,005) chez les patients infectés par un virus résistant par rapport aux patients infectés par un virus sauvage. Cette différence s’estompait par la suite. Les différences de fitness entre les virus pourraient expliquer que le taux initial de CD4 soit plus élevé chez les patients infectés par un virus muté, mais ne jouent pas un rôle majeur dans le processus pathogénique. En l’absence de toute mesure de capacité réplicative effectuée dans cette étude et en raison du nombre relativement faible de patients portant des virus mutés, il semble difficile d’expliquer la diminution plus rapide des CD4 au cours de la première année chez les patients avec un virus muté.

Virus multi-résistants

Cette étude insiste également sur le fait que les virus résistants ne sont pas tous identiques en terme de progression de la maladie. En effet, la récente démonstration par l’équipe de Markowitz1 d’une infection rapidement progressive chez un patient infecté par un virus multi-muté résistant aux trois classes d’antirétroviraux illustre bien la différence potentielle de pathogénicité pouvant exister entre les virus mutés transmis. Dans ce cas particulier, le tropisme des corécepteurs (virus X4) ainsi que les mutations dans le gène de la polymérase ont pu contribuer à la rapidité de la progression clinique. Dans l’étude Cascade, deux patients étaient porteurs de multiples mutations de résistance entraînant une résistance aux trois classes d’antirétroviraux. Chez ces deux patients, qui n’ont pas développés de sida ni été mis sous traitement, la diminution moyenne des CD4 lors de la première année de suivi n’était pas très différente de celle observée pour l’ensemble du groupe de patients portant des variants viraux mutés. Ces données suggèrent fortement que le patient identifié par Markowitz n’est pas nécessairement représentatif des patients porteurs de virus multi-résistants.

Réponse à la thérapie

Un des message clé de cette étude est que, chez des sujets infectés par des virus portant des mutations de résistance, le déclin rapide des CD4 lors de la première année après la primo-infection ne persiste pas toujours, et que l’on ne doit pas se baser sur cette diminution précoce des CD4 pour prendre la décision d’instaurer un premier traitement antirétroviral.
Cette étude a également permis d’étudier l’impact des virus résistants transmis sur la réponse à une trithérapie. Entre avril 1996 et octobre 2003, 201 patients ont initié une trithérapie (51% avec IP, 39% avec INNTI et 7% avec trois INTI). Parmi eux, 23 patients étaient porteurs de virus résistants transmis au moment de la primo-infection, et seuls 10/23 patients avaient encore trois molécules actives dans leur traitement. Une analyse multivariée a montré que le nombre de molécules actives au sein du traitement antirétroviral n’a pas d’impact sur le temps nécessaire à l’obtention d’une charge virale plasmatique indétectable au seuil de 500 copies/ml. Ces résultats sont en contradiction avec deux autres études publiées en 2002 chez des patients dont le traitement était initié au moment de la primo-infection2,3. En effet, ces deux études ont montré que le temps nécessaire pour atteindre l’indétectabilité était prolongé chez les patients infectés par des variants viraux mutés. Une hypothèse permettant d’expliquer ces différences est que l’ARN viral plasmatique était mesuré moins fréquemment dans l’étude Cascade (3 à 4 fois par an) que dans les deux études américaines (toutes les 4 à 6 semaines), ne permettant pas d’évaluer précisément le temps nécessaire à l’obtention de l’indétectabilité.

En conclusion, la transmission de virus résistants est associée à une diminution rapide des CD4, peu de temps après l’infection, suggérant que ces virus font partie d’un groupe spécifique de variants viraux. Cependant les auteurs n’ont pas mis en évidence de bénéfice ou de désavantage de ces virus résistants chez les patients en l’absence de traitement. L’impact de ces virus résistants transmis sur la réponse à un premier traitement antirétroviral de type HAART semble très faible, possiblement du fait que ces virus entraînent une résistance à un petit nombre de molécules antirétrovirales. On ne peut évidemment pas exclure qu’un effet négatif sur la réponse au traitement apparaisse en cas d’infection par des virus résistants à l’ensemble des molécules d’une ou de plusieurs classes d’antirétroviraux, ce qui n’a pas pu être évalué dans cette étude.
Il est nécessaire de continuer à surveiller la transmission de ces virus résistants, y compris dans la dynamique actuelle de l’infection à VIH incluant les populations migrantes, de définir de manière consensuelle la résistance, et de développer de nouvelles molécules permettant de proposer des options thérapeutiques aux patients résistants aux médicaments actuellement utilisés.

Les points clés

L’impact de la transmission de virus portant des mutations associées à la résistance aux antirétroviraux sur la diminution des CD4 est temps dépendant.

 La diminution des CD4 est plus importante au cours de la première année suivant la séroconversion chez des patients infectés par des virus résistants aux antirétroviraux.

 On ne relève pas d’effet à long terme sur l’histoire naturelle de l’infection à VIH de la transmission de virus résistants aux antirétroviraux.



1 - Markowitz M, Mohri H, Mehandru S, et al.
"Infection with multidrug resistant, dual-tropic HIV-1 and rapid progression to AIDS : a case report"
Lancet, 2005, 365 (9464), 1031-8
2 - Little SJ, Holte S, Routy JP, et al.
"Antiretroviral-drug resistance among patients recently infected with HIV"
NEJM, 2002, 347 (6), 385-94
3 - Grant RM, Hecht FM, Warmerdam M, et al.
"Time trends in primary HIV-1 drug resistance among recently infected persons""
JAMA, 2002, 288 (2), 181-8