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n°126 - février/mars 06

 


DENVER / 5-8 FEVRIER 2006

Actualités virologiques

 

Laurence Morand-Joubert

Laboratoire de virologie, Hôpital Saint-Antoine (Paris)

 








Qui dit nouvelles molécules, dit nouvelles informations sur les mécanismes de résistance du VIH-1 aux antirétroviraux, et la CROI 2006 n'a pas dérogé à la règle. Où il est question aussi d'une nouvelle famille d'antirétroviraux en difficulté : les anti-CCR5.

CXCR4

La prévalence des souches virales à tropisme CXCR4 varie en fonction du stade de l’infection. L’étude de ces souches dans la cohorte SCOPE, avec 186 patients traités dont la charge virale reste détectable, et la cohorte HOMER avec 977 patients jamais traités, montre une différence significative avec une prévalence respective de 40% et 18%. Dans ces deux cohortes, la prévalence varie de façon inverse avec le nombre des CD4. Elle est associée significativement avec l’existence d’un traitement antirétroviral (RR = 3,9), la présence d’une délétion hétérozygote 32 sur le gène CCR5 (RR = 2,4), et le taux de CD4 (RR = 0,6), sans intervention du nadir des CD4. Il reste à savoir si le tropisme CXCR4 est une cause ou une conséquence de la déplétion en CD4. Dans une étude longitudinale comprenant 139 patients traités, les patients porteurs de souches CXCR4 ont un gain significativement plus faible en CD4 que les patients porteurs de souches CCR5, sans qu’il soit démontré que ce tropisme cause la baisse des lymphocytes CD4+. Ainsi, il semblerait que le tropisme CXCR4 soit plutôt une conséquence de la progression de l’infection à VIH, qu’une cause de la baisse des CD41.

Sous-types

Plusieurs études ougandaises ont montré une progression plus rapide de l’infection chez les patients infectés par le sous-type D. Une nouvelle étude sur la cohorte Rakai incluant 340 patients nouvellement infectés montre une différence en termes d’événements sida et de décès avec le sous-type D et les virus recombinants avec le D par rapport au sous-type A. La survie médiane est de 8,8 années pour le sous-type A, 6,9 années pour le sous-type D et 5,8 années pour le recombinant. Dans une analyse multivariée, les facteurs prédictifs du sida et du décès sont l’infection avec un sous-type D'ou avec un recombinant et le niveau de la charge virale. Dans cette cohorte, le sous-type D serait associé à l’existence d’un double tropisme CCR5-CXCR4 dans 20% des cas, alors que le sous-type A est associé dans 100% des cas à un tropisme CCR5. La prise en charge de l’infection devrait désormais prendre en compte la plus grande pathogénicité du sous-type D et de son recombinant2.
Dans une étude française, la réponse au traitement antirétroviral chez des patients traités en primo-infection pendant au moins 12 mois n’est pas différent entre les 241 patients infectés par des virus B et les 71 patients infectés par des virus non B3.

IP - ritonavir

Comme avec les autres inhibiteurs de protéase, l’association de l’atazanavir avec le ritonavir (ATV/r) entraîne moins d’échecs virologiques avec une moindre sélection de virus résistants. L’étude BMS 089 compare chez les patients naïfs, après 48 semaines de traitement, l’efficacité virologique de l’association d4/3TC/ATV versus d4/3TC/ATV/r. Le bras ATV sans ritonavir ne s’avère pas inférieur au bras ATV/r. Il existe néanmoins un nombre moins important d’échecs virologiques dans le bras ATV/r, avec une absence de sélection de mutations de résistance à l’ATV et une moindre sélection de mutations sur le gène de la reverse transcriptase (voir tableau 1). Ces données confirment la nécessité d’associer le ritonavir à l’ATV pour éviter la sélection de mutations de résistance4.

Tableau 1. Résultats en termes d’échecs virologiques dans les deux bras, BMS 089

ATV/r 300/100 mg QD
n = 95

ATV 400 mg QD
n = 105

nombre d’échecs virologiques

3

10

I50L

0

1

I50L + G73G/S

0

2

M184V

1

7

Une étude bordelaise sur 121 patients prétraités par IP a analysé à S12 la réponse virologique (< 400 copies/mL diminution de plus d’1 log10 c/mL) à un traitement antirétroviral comprenant du FosAPV/r. Les mutations sur le gène de la protéase associées significativement à une diminution de la réponse virologique sont les suivantes : L10I/R/V/F, L33F, M36I, 46I/L, I54M/L/T/V, I62V, L63P, A71I/L/V/T, G73A/C/F/T, V82A/F/S/T, I84V, L90M avec un seuil génotypique identifié à partir de 4 mutations. La réponse virologique est de 93% jusqu’à 3 mutations parmi cette série et de 19% avec au moins 4 mutations. L’introduction des mutations du polymorphisme dans la série précédente (I13V, L19I/Q/V, K55R, L89M) n’augmente pas la sensibilité, ni la spécificité de ce score génotypique. Cette nouvelle interprétation de la résistance au FosAPV/r s’avère plus performante que celle de l’ANRS actuellement utilisée (juillet 2005) puisque la réponse virologique est de 56% jusqu’à 5 mutations parmi les codons suivants (10, 20, 35, 41, 54, 63, 71, 82, 84) et de 10% avec au moins 6 de ces mutations. L’analyse multivariée montre que les deux facteurs prédictifs de la réponse virologique sont le nouveau score avec un seuil à 4 mutations et la concentration résiduelle à 1600 ng/mL5.

Nouveaux antirétroviraux

Le TMC125, nouvel INNTI de Tibotec, présente une efficacité virologique sur les souches résistantes aux actuels INNRT, à savoir la viramune et l’efavirenz. A partir de l’étude clinique TMC125 C223, il est montré que le TMC125 reste sensible au niveau phénotypique sur des souches résistantes présentant plusieurs mutations de résistance (voir tableau 2). La fréquence de la résistance phénotypique avec une augmentation de > 10 x l’IC50 reste faible, à 12% et n’est jamais due à une mutation unique. Il est nécessaire d’associer au moins 4 des ces mutations K101P, V179E, V179F, Y181I, Y181V, G190S, M230L pour obtenir une résistance phénotypique de > 10 x l’IC50. Les mutations V179E/F, G190S ou M230L sont toujours associées à la mutation Y181C. La réponse virologique à S24 est d’au moins 1 log si on a moins de 2 mutations de résistance aux INNRT6.

Tableau 2. Synthèse des résistances, étude clinique TMC125 C223

nombre de mutations

0

1

2

>= 3

résistance phénotypique à l’efavirenz (x IC50)

0,6

8,4

74,5

353,1

résistance phénotypique au TMC125 (x IC50)

0,6

1,1

1,8

3,1

réponse virologique au TMC125 800 mg BID (en log)

-1,82

-1,65

-1

-0,66

La résistance au TMC114 (nouvelle IP prometteuse de Tibotec) est analysée à partir des études Power 1, 2, 3 avec 458 patients inclus. Le pourcentage de charges virales inférieures à 50 copies/ml à S24 en intention de traiter est de 44% dans le sous-groupe sans T-20. Il faut au moins 10 mutations (mutations de résistance aux IP selon la liste de l’IAS) présentes à l’inclusion pour obtenir une résistance au TMC 114 (> 10 x l’IC50). L’analyse selon un modèle de régression logistique montre que les mutations suivantes (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L, I54M, G73S, L76V, I84V, L89V) sont associées à une diminution de la réponse virologique à S24. Certaines mutations spécifiques comme la I47V sont d’autant plus présentes qu’il existe un plus grand nombre de mutations aux IP. Les mutations non présentes à l’inclusion et sélectionnées chez plus de 10% des patients en échec virologique sont les mutations V32I, L33F, I47V, I54L, L89V. In vitro, aucune de ces mutations ou l’association de deux mutations n’entraînent de résistance au TMC114. D’autre part, les patients en échec virologique de TMC114 ont des virus qui restent sensibles au tipranavir. Il est probable qu’il y ait une résistance croisée vis-à-vis du fosamprénavir, au vu de la nature des mutations sélectionnées et impliquées dans l’échec virologique au TMC1147.

Mutations encore...

D’autres données intéressantes ont été apportées en termes de résistance. La mutation K70E identifiée récemment est sélectionnée par l’Adéfovir, le Réverset et le Ténofovir dans un certain contexte. Le mécanisme moléculaire de la mutation K70E pour conférer la résistance aux INTI se fait par diminution de l’incorporation de l’antirétroviral au profit des nucléosides naturels (phénomène de discrimination). Elle modifie significativement la capacité de la reverse transcriptase à exciser l’AZT-MP, suggérant que cette mutation pourrait être antagoniste vis à vis des TAMs (mutations aux analogues de la thymidine) comme la mutation K65R8.
Contrairement à la mutation L74V, l’impact de la mutation L74I n’est actuellement pas connu, avec une absence de prise en compte dans les algorithmes de résistance aux INTI. Cette mutation est pourtant relativement fréquente avec une prévalence de 7% (14% pour la L74V) dans une série de 3274 génotypes. Cette mutation est d’autant plus présente qu’il existe plus de TAMs. Elle est associée préférentiellement aux mutations T215F, K70R, V75M/S/T/A. L’analyse multivariée montre que la sélection de cette mutation est liée à l’utilisation d’abacavir ou d’efavirenz9.
Il est bien admis aujourd’hui que les mutations peuvent disparaître en l’absence de traitement du fait de la disparition de la pression de sélection thérapeutique, mais ces mutations restent archivées et peuvent ainsi réapparaître lors d’une nouvelle pression de sélection à la réintroduction de la molécule. Cette étude in vitro sur les cellules CD4+ latentes met bien en évidence ce phénomène. En effet, la culture avec activation de ces cellules entraîne la production de virus résistants jusque là intégrés sous forme provirale10.



1 - Hunt P et al.
CXCR4-tropic Viruses Are Common among Antiretroviral Treated Patients with Detectable Viremia and Associated with Lower Treatment-mediated CD4 Gains
13e CROI, #43
2 - Laeyendecker O et al.
The Effect of HIV Subtype on Rapid Disease Progression in Rakai, Uganda
13e CROI, #44LB
3 - Chaix ML et al.
Increase of the HIV-1 Non-B Subtypes Frequency and Response to HAART in Patients Enrolled in the French Primo Cohort Study and Treated at the Time of Primary Infection
13e CROI, #397
4 - Malan N et al.
Efficacy and Safety of Atazanavir-based Therapy in Antiretroviral Naive HIV-1 Infected Subjects, Both with and without Ritonavir : 48-week Results from AI424-089
13e CROI, #107LB
5 - Pellegrin I et al.
Clinically Relevant Interpretation of Genotype and Pharmacokinetics Parameters for Resistance to Fosamprenavir/ritonavir-based Regimens in ART-experienced Patients : Zephir Study
13e CROI, #638
6 - Vingerhoets J et al.
Effect of Baseline Resistance on the Virologic Response to a Novel NNRTI, TMC125, in Patients with Extensive NNRTI and PI Resistance : Analysis of Study TMC125-C223
13e CROI, #154
7 - De Meyer S et al.
Effect of Baseline Susceptibility and On-treatment Mutations on TMC114 and Control PI Efficacy : Preliminary Analysis of Data from PI-experienced Patients from POWER 1 and POWER 2
13e CROI, #157
8 - Sluis-Cremer N et al.
Molecular Mechanism of Tenofovir, Abacavir, and Lamivudine Resistance by the K70E Mutation in HIV-1 Reverse Transcriptase
13e CROI, #152
9 - Wirden M et al.
T215F Mutation and Abacavir or Efavirenz Use Are Linked to the L74I Mutation Selection
13e CROI, #606
10 - Wind-Rotolo M et al.
Archived NNRTI-resistant HIV-1 in the Resting CD4+ T Cell Reservoir of Patients with a Previous History of K103N or Y181C Mutations
13e CROI, #616