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n°126 - février/mars 06

 


DENVER / 5-8 FEVRIER 2006

Interruptions thérapeutiques : programmées peut-être, mais point guidées par les CD4

 

Christophe Piketty

Immunologie - Hôpital Européen George Pompidou

 








 

 

Contre toute attente, la question des interruptions thérapeutiques programmées est revenue sur le devant de la scène à la CROI, puisqu’une session de présentations orales lui était entièrement consacrée. Il est vrai que les résultats négatifs ayant conduit à l’interruption de l’essai SMART en janvier dernier ont paradoxalement apportés un regain d’intérêt pour le sujet. Au cours de cette session, la France était particulièrement à l’honneur avec deux essais de l’ANRS, Window et Trivacan.

Interruptions thérapeutiques guidées sur les lymphocytes CD4
SMART

Wafa El Sadr a présenté les résultats de l’analyse intermédiaire de l’essai mondial SMART guidé par les CPCRA ayant conduit à son interruption prématurée1. L’essai SMART est le plus grand essai jamais réalisé pour comparer à long terme deux stratégies thérapeutiques : une stratégie de suppression virologique ("Virologic Suppression Strategy"(VS)), où l’ARN plasmatique du VIH est maintenue à un niveau le plus bas possible sous antirétroviraux pendant le suivi ; et une stratégie d’épargne thérapeutique guidée par les CD4 ("Drug Conservation Strategy"(DC)), où l’objectif est de maintenir le chiffre de lymphocytes T CD4+ au-dessus de 250/mm3, en introduisant le traitement dès que les lymphocytes T CD4+ sont au-dessous de 250/mm3, et en interrompant le traitement dès que les lymphocytes T CD4+ sont au-dessus de 350/mm3. Il n’y avait pas de critères restrictifs pour recruter les patients dans l’essai. L’objectif était d’inclure 3000 patients dans chacun des deux bras pour un suivi moyen de 8 ans, en estimant la survenue de 910 évènements cliniques de type progression clinique de l’infection à VIH ou décès. 5472 patients ont été inclus dans l’essai, dans 33 pays (57% aux US et 36% en Europe). En janvier 2006, après une moyenne de 14 mois de suivi, 164 évènements cliniques ont déjà été enregistrés. Les caractéristiques des patients sont présentées dans le tableau 1 :

Tableau 1. Caractéristiques des patients
essai SMART

DC

VS

total

âge

46

CD4 à l’inclusion
Nadir CD4 (IQR)
ARN VIH < 400/mL
événement sida
non traités avant l’inclusion
nombre d’année de traitement
% de durée de suivi sous antirétroviraux
% de durée de suivi avec : CD4 < 350
% de durée de suivi avec : CD4 < 250
% de durée de suivi avec : CD4 < 200

596
250
71%
25%
4,5%
6
33%
31,7%
8,2%
3,1%

599
252
71%
23%
4,8%
6
93%
7,2%
1,7%
0,8%

598
251 (154 – 360)
71%
24%
4,7%
6




VS : stratégie de suppression virologique ; DC : stratégie guidée sur les CD4

Pendant la durée du suivi, 117 événements cliniques de progression de l’infection par le VIH ou de décès ont été observés dans le groupe DC, et 47 dans le groupe VS. Le risque relatif de progression du groupe DC était de 2,5 (1,8 - 3,6). Ces résultats ont conduit à l’interruption de l’essai.
L’analyse, stratifiée selon le niveau de lymphocytes T CD4 à l’inclusion et le nadir de lymphocytes T CD4, montre que le risque relatif de progression reste significatif pour les patients du groupe DC ayant un niveau de lymphocytes T CD4 à l’inclusion plus élevé et un niveau de nadir de lymphocytes T CD4 plus élevé. De la même façon, le risque relatif de progression dans le groupe DC était significatif chez les patients ayant un ARN plasmatique du VIH <= 400 copies/mL.
Les complications cardiovasculaires, hépatiques et rénales ont également été analysées dans l’essai. Contre toute attente, même si le risque relatif n’est pas significatif, il est survenu plus de complications cardiovasculaires, hépatiques et rénales dans le groupe DC. L’explication physiopathologique de ces résultats n’est pas simple, et pose la question de l’effet propre de la réplication du VIH et de l’activation immunitaire durant un temps de suivi relativement court. On notera cependant que la population de l’essai est relativement âgée (médiane de 46 ans) et traitée par antirétroviraux depuis longtemps (médiane de 6 ans) - donc plus à risque de complications cardiovasculaires.

Compte tenu de la puissance de cet essai, ces résultats préliminaires donnent un coup d’arrêt aux stratégies d’interruption thérapeutiques, en tous les cas pour des patients non sélectionnés au préalable ; et ils posent la question cruciale du choix du niveau de lymphocytes T CD4 pour la reprise du traitement antirétroviral.

TRIVACAN

Christine Danel a présenté les résultats de l’essai ANRS 1269 Trivacan2. Dans cet essai mené à Abidjan, 651 patients traités depuis au moins 6 mois et ayant un chiffre de CD4 > 350/mm3 et une charge virale < 300 copies/mL ont été randomisés dans 3 bras pour une durée de 24 mois ; un bras de maintien du traitement (1/6) ; un bras d’interruptions programmées de 2 mois alternées avec des reprises du traitement pendant 4 mois (3/6) ; et un bras d’interruption guidé par le chiffre de CD4 (arrêt quand CD4 > 350/mm3 et reprise quand CD4 < 250/mm3) (2/6). Le critère primaire de jugement était le pourcentage de patients ayant un chiffre de CD4 > 350/mm3 à 24 mois, ainsi que la mortalité et la morbidité.
Le comité indépendant de surveillance, qui a eu connaissance en octobre 2005 des résultats de l’analyse intermédiaire de 50% de patients ayant atteint 24 mois, a recommandé l’arrêt du bras d’interruption guidé sur les CD4 en raison d’une plus grande progression clinique. Le risque relatif de survenue d’événement clinique sérieux était de 2,6 (1,3 - 5,6), et surtout le risque relatif de survenue d’infections bactériennes sévères était de 15,9 (2,6 - 64,8). Ces résultats, comme dans l’essai SMART, posent la question du choix du seuil de CD4 de reprise du traitement, et singulièrement dans le contexte d’un essai en Afrique.

ACTG 5170

Daniel Skiest a présenté les résultats de l’essai ACTG 51703, dont l’objectif était de mettre en évidence des facteurs prédictifs de progression chez des patients en interruption de traitement. Les patients étaient inclus dans l’essai selon les critères suivants : traitement antirétroviral en cours depuis au moins 6 mois, lymphocytes T CD4+ au-dessus de 350/mm3 avant mise sous antirétroviraux, et au-dessus de 350/mm3 au moment de l’inclusion, et enfin ARN plasmatique du VIH < 55000 copies/mL au moment de l’inclusion. La première étape de l’essai consistait en une interruption du traitement pendant 96 semaines, puis une reprise du traitement antirétroviral avec un suivi de 6 mois. Les caractéristiques des 167 patients inclus dans l’essai sont présentées dans le tableau 2.

Tableau 2. Caractéristiques des patients
essai ACTG 5170

âge

42 (36 – 49)

hommes

138 (83 %)

CD4 à l’inclusion

833

CD4 > 500

154 (92 %)

Nadir CD4

436 (183 – 1 020)

Nadir CD4 < 350

23 (14 %)

ARN VIH avant traitement

22 611

ARN VIH avant traitement > 50 000

32 (19 %)

ARN VIH < 50 à l’inclusion

118 (71 %)

années de traitement antirétroviral

4,5 (2,3 – 6,0)

nombre d’antirétroviraux reçu

3 (2 – 9)

traitement comportant un IP

37 %

Les critères de progression pris en compte dans l’analyse étaient : des lymphocytes T CD4 < 250/mm3, un événement B et C de la classification CDC, le décès, et la reprise du traitement antirétroviral. Pendant les 96 semaines de suivi en interruption, une baisse des CD4 < 250/mm3 a été observée chez 17 patients, 2 évènements B et 2 évènements C sont survenus, 5 décès sont survenus et 46 patients ont repris leur traitement. Trois des 5 décès étaient liés à une maladie coronarienne connue antérieurement.
En analyse multivariée, le nadir des CD4 et un ARN plasmatique du VIH > 50 à l’inclusion étaient des facteurs de risque significativement associés à la survenue d’un critère de progression. D’autres facteurs, comme les molécules d’histocompatibilité de classe I, les marqueurs d’activation lymphocytaires, ou le niveau de TREC circulants, n’étaient pas significativement associés à la progression.

Ces résultats suggèrent que le traitement antirétroviral peut être interrompu pendant au moins 2 ans sans risque de progression pour une majorité de patients ayant un niveau de CD4 élevé et un nadir de CD4 élevé au moment de la mise sous traitement antirétroviral - comme cela avait déjà été observé dans de précédentes études rétrospectives ou prospectives avec de petits effectifs. En revanche, l’essai n’apporte pas d’éléments nouveaux pour la mise en évidence de facteurs prédictifs de non-reprise du traitement antirétroviral au moment de l’arrêt.

STACCATO

Jintanat Ananworanich a présenté les résultats de l’essai Staccato4. 548 patients traités et ayant un chiffre de lymphocytes T CD4 > 350/mm3 et une charge virale < 50 copies/mL ont été randomisés dans deux bras ; un bras d’interruption guidée par le niveau de CD4 (arrêt du traitement si CD4 > 350 et reprise du traitement si CD4 < 350), où 299 patients ont été inclus ; et un bras de maintien du traitement (n = 154). Les patients ont été recrutés principalement en Thaïlande. Les caractéristiques des patients sont présentées dans le tableau 3.

Tableau 3. Caractéristiques des patients
essai staccato

arrêt guidé par les CD4
n = 284

maintien du traitement

âge

35,2 (17 – 70)

35,9 (21 – 70)

hommes

138 (49%)

60 (41%)

stade sida

23 (8%)

16 (11%)

médiane CD4

470 (398 – 619)

506 (397 – 600)

médiane CD4 avant traitement

267 (205 – 339)

253 (201 – 334)

médiane ARN VIH avant traitement

4,72 (4,28 – 5,25)

4,76 (4,31 – 5,17)

durée médiane de traitement (mois)

13,7 (6,7 – 34,1)

15,6 (7,0 – 34,3)

Les deux groupes ont été comparés après une médiane de suivi de 21,9 mois. La probabilité de reprise du traitement était de 53% à 6 mois, 64% à un an et 74% à 24 mois. L’épargne d’antirétroviraux a été de 61% dans le groupe "interruption".
A la fin de la période de randomisation, la médiane du chiffre de lymphocytes CD4 était de 374/mm3 dans le groupe "interruption" (60% des patients avec CD4 > 350/mm3), et de 601/mm3 dans le groupe "maintien" (96% des patients avec CD4 > 350/mm3). Aucun événement sida n’a été observé pendant le suivi. Un décès est survenu dans chacun des 2 bras. Un syndrome rétroviral aigu a été observé chez 5,7% des patients du groupe "interruption », et une thrombopénie chez 2,5%. Des infections à candida buccales ou génitales ont été plus fréquentes dans le groupe "interruption", alors que des diarrhées et des symptômes de neuropathie ont été plus fréquents dans le groupe "maintien". Des symptômes de lipodystrophie étaient moins fréquemment rapportés par les patients du groupe "interruption"de traitement.

Après 12 à 24 semaines de reprise du traitement antirétroviral, le chiffre de lymphocytes CD4 était > 350/mm3 chez 86% des patients du groupe "interruption"et 97% du groupe "maintie". La charge virale était < 50 copies/mL chez 91% des patients du groupe "interruption" et 92% des patients du groupe "maintien". Là encore, même si la proportion de reprise de traitement paraît élevée pendant la durée du suivi, ces résultats suggèrent qu’il est possible d’interrompre le traitement antirétroviral de façon prolongée sans risque de progression clinique, chez des patients sélectionnés, et en adoptant un seuil de CD4 de reprise du traitement suffisamment élevé.

Interruptions thérapeutiques séquentielles
ISSPART

Lucia Palmisano a présenté les résultats de l’essai ISSPART5. Dans cet essai, 273 patients ont été randomisés dans deux bras pendant 24 mois : un bras d’interruptions de deux fois un mois, deux fois deux mois et une fois 3 mois alternées avec des reprises de traitement de 3 mois ; et un bras de maintien du traitement. L’objectif était de démontrer la non-infériorité du bras "interruption", avec comme critère de jugement le pourcentage de patients ayant des lymphocytes CD4 à plus de 500/mm3 à 24 mois. Les patients randomisés dans cet essai avaient été traités précocement, avec une médiane de lymphocytes CD4 à plus de 400/mm3 et un chiffre de lymphocytes CD4 à plus de 700/mm3 au moment de l’inclusion. A l’issue des 24 mois de l’essai, 86,5% des patients dans le bras "maintien" avaient un chiffre de lymphocytes CD4 à plus de 500/mm3, contre 69,1% des patients du bras "interruption" (P = 0,0075). Les facteurs prédictifs du maintien des CD4 > 500 en analyse multivariée étaient le sexe masculin, le niveau de CD4 à l’inclusion, et le nadir des CD4. Le risque d’échec virologique à 24 mois n’était pas statistiquement plus important pour le groupe "interruption". Les facteurs de risque d’échec virologique en analyse multivariée étaient la présence de mutations archivées dans l’ADN proviral à l’inclusion, et un traitement antirétroviral comportant un inhibiteur de protéase non potentialisé par le ritonavir.

WINDOW

Bruno Marchou, de Toulouse, a présenté les résultats de l’essai ANRS 106 Window6. Dans cet essai, 403 patients ont été randomisés dans deux bras pour une durée de 96 semaines : un bras d’interruptions alternées de 8 semaines, et un bras de maintien du traitement. Les critères d’inclusions étaient le nadir de CD4 > 100/mm3, un chiffre de lymphocytes CD4 > 450/mm3, et une charge virale < 200 copies/mL depuis au moins 6 mois, sous traitement non modifié depuis au moins 6 mois. Le critère principal de jugement était la survenue d’un échec immunologique, défini par une baisse du chiffre de CD4 < 300/mm3. L’analyse n’a pas mis en évidence de différence significative entre les deux groupes (3,6% versus 1,5%). Cependant, la baisse du chiffre de lymphocytes CD4 en valeur absolue à 96 semaines était significativement plus importante dans le groupe "interruption" (- 155/mm3 versus - 8/mm3 ; P < 0,0001). Le pourcentage de patients ayant une charge virale < 400 copies/mL à 96 semaines était respectivement de 81% et 90% dans le groupe "interruption"et "maintien"(P = 0,02). L’épargne de traitement dans le groupe "interruption"était de 48,5%.

L’ensemble de ces résultats montre bien l’échec des stratégies d’interruption guidées sur le niveau de CD4 lorsque la population de patients n’est pas ciblée, et en utilisant un seuil de reprise probablement trop bas de 250/mm3. Il reste encore à définir les populations pour lesquelles une interruption de traitement prolongée pourrait s’envisager en toute sécurité à l’aide de marqueurs prédictifs identifiables au moment de l’arrêt du traitement. Espérons que d’autres essais nous apporteront des informations dans ce sens.
Au-delà de ces considérations cliniques et immunovirologiques qui viennent au premier plan, l’une des problématiques majeures des interruptions, qui n’a pas été abordée dans cette session, est la qualité de vie du patient pendant l’interruption. On imagine intuitivement un mieux-être pour les patients après arrêt du traitement et régression éventuelle des effets indésirables multiples, dont la lipodystrophie. Mais est-ce bien la réalité ? L’interruption de traitement ne peut-elle pas être aussi génératrice de déstabilisation, d’anxiété et de mal-être ? La mesure de la qualité de vie doit faire partie intégrante de l’analyse bénéfice-risque des interruptions de traitement.



1 - El-Sadr W et al.
"Episodic CD4-Guided Use of Antiretroviral Therapy is Inferior to Continuous Therapy : Results of the SMART Study"
13e CROI, session 23, #106LB
2 - Danel C et al.
"The CD4-guided Strategy Arm Stopped in a Randomized Structured Treatment Interruption (STI) Trial in West-African Adults : ANRS 1269 Trivacan Trial"
13e CROI, session 23, #105LB
3 - Skiest D et al.
"Predictors of HIV Disease Progression in Patients Who Stop Antiretroviral Therapy with CD4 Cell Counts > 350 cells/mm3 (ACTG 5170)"
13e CROI, session 23, #101
4 - Ananworanich J et al.
"CD4-Guided Scheduled Treatments Interruptions Compared to Continuous Therapy : Results of the Staccato Trial "
13e CROI, session 23, #102
5 - Palmisano L et al.
"ISS PART : Final Results of a Randomized, Controlled Trial of Structured Treatment Interruptions versus Continuous HAART in Chronic HIV-Infected Subjects with Persistent Suppression of Viral Replication"
13e CROI, session 23, #103
6 - Marchou B et al.
"Structured Treatment Interruptions in HIV-Infected Patients with High CD4 Cell Counts and Virologic Suppression : Results of a Prospective, Randomized, Open-Label Trial (Window - ANRS 106)"
13e CROI, session 23, #104