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n°125 - janvier 06

 


VIH - DROGUES

Rôle de l'utilisation de substances toxiques sur la progression de l'infection par le VIH

 

Murielle Mary-Krause

Inserm U720, Université Pierre et Marie Curie (Paris)

Marguerite Guiguet

Inserm U720, Université Pierre et Marie Curie (Paris)






The role of substance abuse in HIV disease progression : reconciling differences from laboratory and epidemiologic investigations.
Kapadia F., Vlahov D., Donahoe R.M., Friedland G.
Clin Infect Dis, 2005, 41(7), 1027-34

L'étude de F. Kapadia et al. parue dans Clinical Infectious Diseases a pour originalité de présenter et de comparer les résultats d'une centaine d'études décrivant l'impact de l'utilisation de drogues licites ou illicites sur la progression de l'infection par le VIH.

 

Au début de l’épidémie de VIH/sida, les usagers de drogue par voie intra-veineuse (UDIV) ont représenté un groupe particulièrement touché par le VIH. Le pourcentage de sujets contaminés par le VIH par voie intra-veineuse a diminué au cours du temps. Les UDIV représentaient 30% des sujets séropositifs suivis en 1992, et 14% de ceux suivis au 1er semestre 20041.
L’article de F. Kapadia et coll. fait une revue des études regardant l’impact de ces substances sur la progression de l’infection par le VIH. L’histoire naturelle de l’infection par le VIH pourrait être modifiée par : 1) l’effet immunosuppresseur propre de certaines substances ; 2) une inégalité d’accès au traitement ainsi que par une différence dans l’adhésion au traitement, avec en corollaire le développement de résistance ; 3) des interactions entre les molécules antirétrovirales et les substances toxiques lorsqu’elles sont prises simultanément. Les études peuvent être séparées en deux grandes catégories : études expérimentales et études épidémiologiques. Après une présentation des résultats obtenus dans chaque catégorie, les auteurs discutent les éventuelles différences de résultats en regard des différences des méthodes d’étude.

Préambule d’épidémiologie

Les études expérimentales portent sur des observations in vitro, faites sur des cultures cellulaires en laboratoire, ainsi que sur des modèles animaux. Leur avantage réside dans le contrôle des conditions expérimentales, qui permet de pouvoir rapporter le résultat observé à la seule intervention.
Les études épidémiologiques sont faites en conditions "réelles" et permettent de mettre en évidence l’éventuel impact de certaines caractéristiques, que l’on nomme facteurs de risque. Deux types d’études peuvent être distinguées : les études cas-témoins où l’on compare des personnes présentant ou non le phénomène étudié, et les études de cohorte où l’on suit les personnes incluses jusqu’à leur éventuelle présentation du phénomène étudié.

L’avantage de ces études est d’être plus proche des populations pour lesquelles les conclusions des études peuvent être d’intérêt, mais la difficulté principale est le risque de biais. Un premier biais est lié à un contrôle insuffisant des facteurs de confusion. En effet, même s’il est possible de prendre en compte plusieurs facteurs simultanément, l’attribution du risque à une caractéristique que l’on a mesurée peut être due à l’association de cette caractéristique, qui n’a en elle-même aucun rôle, au vrai facteur de risque qui, lui, n’a pas été mesuré. Une autre forme de biais est le biais de sélection, qui est particulièrement important dans les études cas-témoins, surtout celles basées sur les cas prévalents, c’est-à-dire les cas présents au moment de l’étude. La mortalité forte par overdose et par suicide participe à ce que les toxicomanes les moins sévères soient inclus dans les études. Par ailleurs, dans la plupart des études, les UDIV sont recrutés parmi les participants aux programmes de distribution de produits de substitution, et représentent à ce titre une population particulière des toxicomanes.

Le choix du groupe de comparaison est également très important. En particulier, comparer des UDIV avec, par exemple, des homosexuels, est problématique. En effet, ces 2 groupes de sujets correspondent très souvent à des populations qui ont des caractéristiques sociodémographiques, socio-économiques, et comportementales, très différentes.

Les deux approches décrites par F.Kapadia dans sa revue, études expérimentales et épidémiologiques, sont complémentaires. Les études expérimentales permettent de comprendre les mécanismes au travers desquels l’usage de drogues peut influencer l’histoire naturelle de l’infection par le VIH. Les études épidémiologiques apportent une vision plus nuancée et la part propre de la toxicomanie dans l’histoire de l’infection à VIH est plus difficile à identifier.

Drogues et progression du VIH

Les études expérimentales permettent d’étudier séparément l’effet de chaque type de drogue. Autant l’héroïne que la cocaïne perturbent le fonctionnement immunitaire. Un effet particulier de l’exposition par inhalation à la cocaïne-crack est aussi observé sur les macrophages alvéolaires au niveau pulmonaire. Le composé THC de la marijuana modifie les activités de la membrane cellulaire régulant les fonctions antivirales et antibactériennes. L’éthanol peut pénétrer dans les cellules et modifier la réponse immune et la résistance de l’hôte aux infections, augmentant la susceptibilité à l’infection par le VIH.

Les mesures de la progression de l’infection par le VIH retenues dans les études épidémiologiques sont principalement la progression immunologique ainsi que la progression clinique, et la mortalité, avec une attention particulière aux manifestations neurologiques. Les études, faites pour la plupart avant l’arrivée des HAART, montrent ici que la progression immunologique quantifiée par la variation des CD4 n’est pas différente entre UDIV et patients contaminés par rapports homosexuels ; entre patients toujours usagers de drogues et ex-usagers ; ou encore selon le type de consommation.

Les résultats concernant la progression clinique sont plus variables, en particulier en ce qui concerne le rôle propre de l’injection. La relation qui est retrouvée entre le type de toxicomanie et la nature des complications infectieuses est en accord avec les études in vitro. La mortalité par overdose, suicide, homicide, ou accidents est plus élevée chez les usagers de drogues comparés aux autres groupes de personnes vivant avec le VIH. En revanche, il ne semble pas y avoir de différence de mortalité après passage au stade sida. Toutefois, les autopsies pratiquées sur les usagers d’opiacés révèlent une fréquence accrue d’encéphalites à VIH, sans que cela puisse être attribué aux effets directs de la drogue ou à des effets indirects liés à l’accès au traitement antirétroviral.

Drogues et antirétroviraux

L’effet de la consommation de toxiques sur la pharmacologie des antirétroviraux est encore mal connu. L’existence d’une hépatite chronique, notamment alcoolique (souvent aggravée par une hépatite C concomitante), fragilise considérablement les patients, et rend plus aléatoire la tolérance des antirétroviraux, et notamment des inhibiteurs de protéase (IP) et des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI). Par ailleurs, le traitement des patients infectés par le VIH et recevant des produits de substitution pour le sevrage de la toxicomanie pose le problème des interactions médicamenteuses. Des travaux récents ont regardé les interactions potentielles avec les traitements antirétroviraux notamment les IP et INNTI, en particulier pour la méthadone qui est métabolisée par le cytochrome P450 (CYP), par les CYP3A4, CYP2D6. Le risque principal étant que cette interaction entraîne des syndromes de sevrage qui pourraient compromettre l’adhésion au traitement. En revanche, lorsque le traitement est suivi de façon optimale, il est aussi efficace chez les patients usagers de drogues que chez les autres patients.

Manif et Vespa

En France, les problèmes spécifiques concernant ces patients ont fait l’objet jusqu’en 1996 d’un chapitre particulier dans les recommandations du groupe d’experts sur la prise en charge des personnes atteintes par le VIH, rapport sous la direction du Pr J. Dormont ; une attention particulière est recommandée dans le rapport 2004 sous la direction du Pr Delfraissy concernant les prescriptions d’antirétroviraux chez les patients recevant de la méthadone. Peu d’études spécifiques aux UDIV ont été réalisées.

C’est pour cette raison que l’ORS PACA et l’Inserm U379 ont suivi à partir de 1995 une cohorte de près de 500 patients UDIV, qui a été constituée dans les principaux services de la région PACA ainsi que dans quelques centres de la petite couronne de l’Ile-de-France. Cette cohorte, dénommée Manif, a eu comme originalité de recueillir à la fois des données médicales mais aussi psychosociales, des informations en termes de consommation de produits et de comportements sexuels. L’arrivée des multithérapies antirétrovirales en 1996 et la généralisation de la buprénorphine comme traitement de substitution en 1995 a permis de comparer les comportements à risque entre des patients abstinents, des patients sous substitution et des patients toxicomanes actifs non substitués. Cette cohorte a permis de montrer que les morbidités graves et la mortalité des sujets inclus sont autant liées à l’infection par le VIH et par le VHC (97 % des patients étant coinfectés par le VHC), qu’aux problèmes de toxicomanie, avec un rôle important des syndromes dépressifs2,3. Dans cette cohorte, la progression clinique est associée non seulement à la non-observance du traitement mais aussi à la dépression4. Là encore, l’observation épidémiologique est en concordance avec les études expérimentales de l’impact de la dépression sur les paramètres immunitaires. Une deuxième étude ANRS, l’enquête Vespa, qui a interrogé 2900 personnes en 2003 sur les conditions de vie des personnes séropositives, permet d’approcher la diversité des modes de consommation des drogues5.

Les UDIV représentent aujourd’hui une part moins importante des patients infectés par le VIH, mais cela ne doit pas faire oublier la gravité chez ces patients de l’infection à VIH, majorée par les comorbidités psychiatriques et les coinfections par les hépatites. Les résultats des études épidémiologiques et les mécanismes physiopathologiques mis en évidence dans les études expérimentales offrent des pistes pour bâtir des interventions spécifiquement adaptées à ces patients.

Les points clés

Depuis le début de l’épidémie de VIH, l’usage de drogues a fait l’objet de recherches quant à son potentiel impact aggravant sur la progression de l’infection.

Si de nombreuses études in vitro montrent que l’usage de drogues peut avoir un effet aggravant, les études épidémiologiques, elles, montrent un impact mitigé.

Une revue des études des deux types confrontent ces résultats pour conclure à la nécessité de résultats approfondis et nuancés sur la progression du VIH et sur les traitements antirétroviraux chez les usagers de drogues.



1 - INSERM U720, Retour d’Informations clinico-épidémiologiques,
www.ccde.chups.jussieu.fr/FHDH/
2 - Marimoutou C, Poizot-Martin I, Loundou AD, et al.
"Causes of hospitalization and death in the MANIF 2000 cohort, composed of HIV-infected patients contaminated by intravenous drug use, 1995-1999"
Presse Med, 2003, 32, 587-594
3 - Marimoutou C, Carrieri P, Poizot-Martin I, et al.
"Hospitalization for depressive syndrome in a cohort of HIV-infected patients contaminated through injecting drug use : MANIF 2000 cohort, France, 1995-1999"
AIDS Care, 2003, 15, 729-734
4 - Bouhnik AD, Preau M, Vincent E, et al.
"Depression and clinical progression in HIV-infected drug users treated with highly active antiretroviral therapy"
Antivir Ther 2005, 10, 53-61
5 - Enquête
ANRS-VESPA.
ANRS Actualité en santé publique, novembre 2004