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n°123 - septembre/octobre

 


VIH - SUD

"ART-LINC" : le scaling-up des cohortes au Sud

 

Mélanie Heard

PISTES

 






Cohort Profile : Antiretroviral therapy in lower income countries (ART-LINC) : international collaboration of treatment cohorts
The ART-LINC study group
Int J Epidemiol, 2005, 34 (5), 979-986

Dans International Journal of epidemiology est parue récemment une présentation du projet ART-LINC, un regroupement de cohortes de patients séropositifs traités par HAART au Sud. Tant par ses premiers résultats que par ses méthodes, ART-LINC marque un changement d'envergure dans la recherche sur les stratégies de diffusion des antirétroviraux au Sud.

Qu’est-ce qu’ART-LINC ?

La collaboration ART-LINC a été initiée en 2003 ; c’est un réseau de cohortes de patients traités par antirétroviraux dans les pays du Sud (Afrique, Asie,Brésil). L’objectif est d’observer la prescription des trithérapies, et leur suivi, dans des pays à ressources limitées, à l’instar des observatoires de ce type existant au Nord. Le projet est soutenu conjointement par le NIH et par l’ANRS (ANRS 12101). Les premières données avaient déjà été présentées, à Boston en février et au séminaire de recherche clinique de l’ANRS à Paris en mai. ART-LINC a également présenté des résultats à l’IAS de Rio en juillet, et le groupe publie dans International Journal of Epidemiology une présentation de ses méthodes et de ses premiers résultats.

Le constat de départ des investigateurs était l’insuffisance des connaissances sur "ce qui est efficace, comment, et pourquoi"1, en matière d’accès aux traitements antirétroviraux, au Sud. Dans la lignée de l’accent mis par l’OMS sur la nécessité de promouvoir la recherche opérationnelle, la collaboration ART-LINC a pour objet d’accompagner, grâce à des données de suivi clinique, l’élargissement de l’accès aux traitements dans les pays en développement (PED) de façon à le rendre le plus efficient possible. Il s’agit donc (a) d’évaluer le pronostic des personnes traitées dans les pays à ressources limitées, (b) de comparer entre elles les stratégies des différentes cohortes de la collaboration, et (c) de comparer le pronostic observé au Sud avec celui des cohortes du Nord.
Pour être incluses dans la collaboration, les cohortes devaient procéder au recueil des données de leurs patients traités. En 2005, sur 31 centres contactés dans 18 pays en développement, 23 centres ont accepté de participer, et 18 centres ont fourni leurs données. La base de données actuelle rassemble plus de 8000 patients de 13 pays d’Afrique (Botswana, Burundi, Cameroun, République démocratique du Congo, Côte d’Ivoire, Kenya, Malawi, Maroc, Nigeria, Rwanda, Sénégal, Afrique du Sud, Ouganda), du Brésil, d’Inde, et de Thaïlande. Les données cliniques et sociodémographiques des patients sont recueillies localement, de façon standardisée, et centralisées par des équipes d’ART-LINC à l’Institut de santé publique et de développement (ISPED) de Bordeaux, et à l’Institut de médecine sociale et préventive de Berne.

Les cohortes

La collaboration ART-LINC a notamment pour objectif de décrire et de comparer les caractéristiques des programmes de distribution d’antirétroviraux. Fin 2003, les programmes collaborateurs accueillaient en médiane 1800 patients (étendue 79-7000). On comptait en médiane 9 soignants (médecins, assistants, ou infirmières) par programme, avec une médiane de 160 patients séropositifs par soignant. Sur 23 centres, 16 rapportaient un accès aux médicaments génériques. Le coût du traitement pour les patients était variable ; si la prise en charge était gratuite dans 11 programmes, 12 programmes facturaient les médicaments, 14 facturaient les bilans CD4, et 10 facturaient les consultations. 17 centres proposaient une mesure de la charge virale, mais à un coût élevé et en pratique rarement utilisée.
Les critères d’accès au traitement définis par les centres étaient le nombre de CD4 (<200/mm3 ou <350/mm3) ou le stade clinique de la maladie. La plupart des programmes proposaient aussi un dispositif de counseling (n=18), une prévention de la transmission mère-enfant (n=15), ou une prise en charge spécialisée de la tuberculose (n=13).

La base de données actuelle d’ART-LINC compte 8734 patients, dont 7075 pour lesquels sont connus le profil sociodémographique complet, la date de début de traitement, et qui ont été vus au moins une fois en consultation. Les patients étaient pour la plupart naïfs de traitement à l’inclusion (n=6498, 92%) ; le nombre de CD4 à l’initiation était connu pour les deux tiers d’entre eux, avec une moyenne inférieure à 200/ml.
La durée moyenne de suivi était de 0,97 année. Les patients perdus de vue (définis comme ceux ayant été vus durant la première année de traitement mais pas l’année suivante alors qu’ils auraient déjà dû l’être) représentaient 15% des effectifs (n=727). Des recherches complémentaires sont prévues sur les déterminants de la rupture du suivi, sur l’arrêt ou non du traitement et sur la mortalité possible d’une certaine proportion de ces perdus de vue.

Premiers résultats

La première observation frappante dans les données d’ART-LINC concerne les modes de financement des traitements au Sud. Seuls 39% des programmes de la collaboration reçoivent un financement public. L’importance des financement privés, et notamment la prééminence des contributions des ONG, alerte sur la pérennité des contributions - et donc de l’accès aux traitements. Dans les 12 centres qui facturent les soins aux patients, le coût annuel par patient représente une proportion substantielle du revenu moyen per capita. Du coup, l’hypothèse d’une aggravation des inégalités sociales de santé, les nouvelles interventions de santé publique bénéficiant d’abord aux plus riches ("inverse equity hypothesis"2), se trouve ici corroborée dans le cas de l’accès aux ARV dans les PED.

Corollaire de cette piste, la seconde observation majeure concerne la gratuité des traitements. Les données que François Dabis avait présentées au séminaire de recherche clinique de l’ANRS à Paris en mai montraient que l’accès gratuit aux traitements était significativement corrélé avec une meilleure chance de survie (voir tableau 1). Les données présentées par Eric Balestre à l’IAS de Rio en juillet montrent en outre que la gratuité des traitements est corrélée avec une moindre fréquence d’abandon du suivi (le risque d’être perdu de vue était significativement supérieur chez les patients devant payer pour leur traitement, RR ajusté=8,30)3. La controverse sur la gratuité des soins reçoit donc là un apport décisif, l’accès gratuit aux antirétroviraux pour les patients étant un facteur de succès dans le traitement. Par ailleurs, on ne retrouve pas de corrélation significative entre le type de médicaments reçus, génériques ou non, et le risque de mortalité (voir tableau 1).

Tableau 1. Facteurs prédictifs de mortalité dans ART-LINC :
caractéristiques des programmes

RR ajusté*

prise en charge gratuite

non

1

oui

0,27 [0,12 ; 0,59]

médicaments génériques

non

1

oui

1,28 [0,57 ; 2,87] ns

* ajusté sur l’âge à l’initiation du traitement, le sexe, le nombre initial de CD4, le régime ARV, et l’intensité du suivi

Autre sujet majeur de l’actualité, l’accès des femmes aux traitements antirétroviraux dans les PED : dans ART-LINC, elles accèdent à un stade plus précoce aux antirétroviraux, et les caractéristiques de leur réponse sont similaires à celles des hommes4. Dans les données présentées à Rio par Paula Braitstein, les femmes étaient plus nombreuses que les hommes à accéder aux traitements en Afrique de l’Est et en Afrique de l’Ouest (55% versus 45%), cette proportion étant inversée en Asie, en Amérique du Sud, et en Afrique du Nord. Les femmes sont plus jeunes à l’initiation, avec de meilleurs chiffres de CD4 (123/mm3 versus 112/mm3, P=0,013), et elles sont plus nombreuses à recevoir le traitement gratuitement (53% versus 47%, P<0,001).

La mortalité a été comparée dans la cohorte ART-LINC et dans la collaboration européenne et nord-américaine Antiretroviral therapy cohort collaboration (ART-CC), en utilisant un modèle de Weibull. Les résultats, qui avaient été présentés à la CROI en février 20055, montrent une baisse du taux de mortalité comparable à partir de 4 à 6 mois de traitement entre les patients du Sud observés dans ART-LINC (n=3048) et ceux du Nord observés dans ART-CC (n=12574). Ainsi, le gain médian de CD4 après 6 mois de traitement chez des patients naïfs était de 92 dans les PED versus 90 dans les pays développés ; la proportion de patients atteignant une charge virale indétectable était de 71,4% versus 72,2%. Le risque de mortalité après un an de traitement demeurait cependant plus élevé au Sud (5,8% versus 1,6%), cette spécificité étant peut-être due à un taux élevé d’infections opportunistes ; il reste que 94% des patients sous antirétroviraux au Sud étaient toujours en vie après un an de traitement. On retrouve dans ART-LINC les mêmes facteurs de mauvais pronostic que chez les patients du Nord : l’âge plus élevé et surtout un faible nombre CD4 à l’initiation de la trithérapie. La différence en termes de mortalité précoce entre les deux cohortes était plus prononcée pour les patients à un stade avancé (voir figure 1), ce qui peut être dû à une plus grande proportion de patients affectés d’infections opportunistes dans les PED.

 Etudes en cours

La collaboration ART-LINC est la première à décrire et comparer des programmes d’accès aux antirétroviraux dans des pays en développement d’Afrique, d’Asie et d’Amérique latine. Une grande variété de contextes et de types de programmes assure l’intérêt des données, le recueil standardisé et harmonisé permettant des comparaisons cruciales. L’étude de l’impact des caractéristiques des programmes sur les résultats des traitements constitue un accompagnement opérationnel pour le scaling-up de l’accès aux antirétroviraux.

Plusieurs défis à venir sont cependant identifiés par les investigateurs. Si le nombre important de patients est évidemment un atout, le suivi demeure cependant, de l’aveu même des investigateurs, trop limité. Le nombre des perdus de vue, s’ils devaient être comptabilisés comme décédés, pourrait entraîner un biais et doit encore être investigué. De même, l’absence de données de CD4 chez certains patients pourrait être associée à certaines caractéristiques, par exemple en matière d’adhérence ou d’accès aux soins. Enfin, le prochain chantier concernera les traitements antirétroviraux chez les enfants, avec la mise en place d’une collaboration de cohortes pédiatriques (Kids-ART-LINC).
L’évaluation continue des stratégies existantes en vue de déterminer les modèles les plus efficaces pour élargir l’accès aux traitements figure parmi les piliers de l’initiative "3 by 5" de l’OMS. La collaboration ART-LINC n’a donc pas pour seule qualité les résultats qu’elle présente sur les mérites de la gratuité ou sur l’efficience des traitements au Sud. Elle procure aussi un enseignement méthodologique majeur, qui donne tout son sens à l’engagement de l’OMS en faveur de la recherche opérationnelle : "Tirer parti des ressources de la recherche pour atteindre les objectifs thérapeutiques et mettre en place des systèmes de santé capables de faire face à la complexité et à la diversité des problèmes sanitaires nécessite une méthodologie novatrice de collecte et de partage de l’information"6. La collaboration ART-LINC engage sans doute par sa rigueur méthodologique l’espoir que l’esprit de l’initiative "3 by 5" marque, à défaut de l’accessibilité de son objectif numérique, une étape décisive pour le développement de la santé publique au Sud.

IP versus INNTI : pas d’impact sur les CD4 à six mois

Les régimes de trithérapies prescrits dans les 23 programmes collaborateurs d’ART-LINC correspondent en majorité aux recommandations de l’OMS.
La prescription la plus fréquente conjugue stavudine (d4T)+lamivudine (3TC)+névirapine (NVP) (41% des cas), ces trois molécules étant données séparément dans 22% des cas, et le reste du temps sous la forme de Triomune®. Les autres combinaisons souvent retrouvées sont : zidovudine(ZDV)+3TC+efavirenz (EFZ) (11%), ou bien ZDV+3TC+NVP (6%). Au total, les 4 combinaisons recommandées par l’OMS en première ligne concernent 66% des prescriptions. Dans toutes les régions du monde, les régimes basés sur un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) dominaient en 2002 et 2003 (89%), et les dernières années ont vu progresser les régimes basés sur une antiprotéase (IP).
A Rio en juillet, Paula Braitstein a présenté des données d’ART-LINC pour décrire les résultats à 6 mois des régimes basés sur une IP versus sur un INNTI chez les patients naïfs. Sur 2067 patients inclus, 735 recevaient un INNTI et 1332 une IP. Après ajustement, l’augmentation moyenne de CD4 à 6 mois était de 111/ml. Elle était plus importante chez les femmes que chez les hommes, moindre avec l’âge, et dépendante du chiffre de CD4 à l’inclusion. Elle était en revanche indépendante du régime IP versus INNTI.

P. Braitstein et al.
"How do different types of treatment regimens affect short-term response to Haart among adults initiating treatment in low-income countries ?"
MoPe11.7C15, 3rd International AIDS Society Conference on HIV Pathogenesis and Treatment, Rio de Janeiro, 24-27 juillet 2005



1 - OMS
Scaling up antiretroviral therapy in resouce-limited settings : Guidelines for a public health approach
2003
2 - Egger M., Boulle A, Schechter M, et al.
"Antiretroviral therapy in resource-poor countries : scaling-ip inequalities ?",
Int J Epidemiol, 2005, 34, 509-12
3 - Balestre E, Brinkhof M, Dabis F, et al.
"Short-term incidence and risk factors for being lost to treatment in 16 antiretroviral treatment cohorts in low income countries"
MoPe11.10C13, 3rd International AIDS Society Conference on HIV Pathogenesis and Treatment, Rio de Janeiro, 24-27 juillet 2005
4 - Braitstein P, Boulle A, Low N, et al.
"Gender, access and response to potent antiretroviral treatment in low-income countries : ART-LINC collaboration"
MoPe11.7C09, 3rd International AIDS Society Conference on HIV Pathogenesis and Treatment, Rio de Janeiro, 24-27 juillet 2005
5 - Dabis F, Schechter M, Egger M, ART-LINC/ART-CC Study Groups
"Response to highly active retroviral therapy in low- and high-income countries : Analysis of clinical databases from 4 continents"
12th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Boston, 22-25 février 2005, session 8 #23
6 - OMS
Changer le cours de l’histoire, Rapport sur la santé dans le monde 2004, p. 85