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n°122 - mai/juin 05

 


VIH - NEUROPATHIES

Neuropathies dans l'infection par le VIH à l'heure des HAART

 

Thomas De Broucker

Service de Neurologie, Hôpital Delafontaine, Saint-Denis

 




Markers of immune activation and viral load in HIV-associated sensory neuropathy
Schifitto G., McDermott M.P., McArthur J.C., Marder K., Sacktor N., McClernon D.R., Conant K., Cohen B., Epstein L.G., Kieburtz K., and the NEAD consortium
Neurology, 2005, 64, 842-848

Modification of the incidence of drug-associated symmetrical peripheral neuropathy by host and disease factors in the HIV outpatient study cohort
Lichtenstein K.A., Armon C., Baron A., Moorman A.C., Wood K.C., Holmberg S.D., and the HIV outpatient Study Investigators
Clinical Infectious Diseases, 2005, 40, 148-157

L'avènement des traitements antirétroviraux a modifié les complications neurologiques de l'infection par le VIH, qu'elles soient liées à l'histoire naturelle de l'infection ou bien de cause iatrogène. Deux études décrivent l'évolution des polyneuropathies sensitives distales en comparant des cohortes pré- et post-HAART.

 

Les polyneuropathies sensitives distales douloureuses ou non sont les manifestations les plus fréquentes de l’atteinte du système nerveux au cours de l’infection par le VIH, pouvant toucher plus de 50% des patients si des critères cliniques et électromyographiques sont pris en compte. Les hypothèses physiopathologiques incluent : l’agression directe du nerf périphérique par le VIH ou par le biais de la glycoprotéine gp-120 ; les effets neurotoxiques de cytokines telles que le TNF-alpha, l’IL-1, l’IL-6, etc.; les effets de la cachexie et d’autres carences nutritionnelles ; d’autres agressions infectieuses enfin, comme par le cytomégalovirus. Les causes iatrogènes peuvent aussi être très fréquemment invoquées, isoniazide, vincristine, thalidomide, mais surtout médicaments antirétroviraux neurotoxiques comme les analogues nucléosidiques: didanosine, zalcitabine et stavudine1. Le mécanisme supposé de la neurotoxicité des analogues nucléosidiques implique une dysfonction liée à une interférence avec la synthèse de l’ADN mitochondrial.
Sur le plan clinique, les polyneuropathies sensitives ont une présentation similaire, qu’elles soient en rapport avec l’infection VIH ou de cause toxique médicamenteuse: symptomatologie sensitive autolimitée aux membres inférieurs, symétrique, distale"longueur-dépendante", non ataxiante, souvent douloureuse2. L’examen neurologique ne retrouve qu’une abolition de réflexes limitée aux achilléens et un déficit thermo-algique en chaussettes sans déficit proprioceptif ni moteur. En cas d’atteinte iatrogène, la symptomatologie serait d’installation plus rapide, et régresserait dans les semaines suivant l’arrêt du médicament incriminé. Dans les études ayant précédé l’ère des HAART, les neuropathies iatrogènes survenaient dans les semaines ou mois suivant leur introduction, notamment pour la zalcitabine et la stavudine (avec une relation directe dose-réponse), et d’autant plus fréquemment qu’il existait une polyneuropathie préalable. A l’inverse, l’utilisation de la didanosine a pu être associée à l’amélioration de la symptomatologie neuropathique chez des patients initialement porteurs d’une polyneuropathie douloureuse liée au VIH.

Causalité naturelle ou iatrogène

L’évolution de l’histoire naturelle de la maladie due au VIH depuis l’avènement des combinaisons antirétrovirales puissantes s’est accompagnée d’une modification de ses complications neurologiques. Les deux études présentées ici montrent que la polyneuropathie sensitive distale reste la complication la plus fréquente au cours de l’évolution de la maladie VIH, mais que sa cause iatrogène se modifie et régresse. Si l’on conserve néanmoins les critères immunovirologiques d’infection VIH mal contrôlée (charge virale élevée et nombre de CD4<200-300/mm3), l’incidence annuelle des polyneuropathies sensitives symptomatiques reste à plus de la moitié de ce qu’elle était avant les HAART. Par contre, si l’on considère l’ensemble de la population vivant avec le VIH, l’effondrement de l’incidence des polyneuropathies correspondant à la généralisation des traitements HAART montre le lien direct entre polyneuropathie et contrôle de l’infection. L’implication des antirétroviraux, antiprotéases compris, dans la survenue d’une polyneuropathie sensitive incite à la recherche d’une explication confondante, liée à la population traitée, puisque cette relation s’inverse après un an d’utilisation.

Effet bénéfique des traitements

Lichtenstein et ses collaborateurs ont étudié prospectivement de 1992 à 2003 une cohorte de 7362 patients séropositifs pour le VIH parmi lesquels 2515 ont été vus au moins à deux reprises, ont eu au moins une numération des CD4 et une évaluation de la charge virale, et dont l’historique thérapeutique pouvait être déterminé. L’objectif de l’étude était de déterminer la prévalence du diagnostic de polyneuropathie sensitive distale et symétrique au sein de cette population. Les autres catégories de neuropathies (mononeuropathies, radiculopathies, polyneuropathies asymétriques) n’étaient pas prises en compte. Le diagnostic de neuropathie était clinique, sans qu’il soit fait mention de la nécessité de confirmation électromyographique. Les données systématiquement analysées, outre le nadir des CD4, la charge virale et l’histoire thérapeutique antirétrovirale, comprenaient aussi des éléments démographiques : âge, race, mode de contamination, alcoolisme, présence d’un diabète.

L’analyse en régression logistique a permis d’évaluer chaque facteur potentiellement lié à l’apparition d’une polyneuropathie sensitive distale : facteurs liés à l’hôte, facteurs immunologiques et virologiques, utilisation de chaque médicament antirétroviral (y compris durée d’utilisation si le médicament était impliqué).
Sur l’ensemble de la cohorte (n=7362) la fréquence du diagnostic de polyneuropathie a d’abord augmenté jusqu’à un acmé en 1994-1995, touchant à l’époque entre 25 et 30% des patients suivis, pour décroître ensuite jusqu’à environ 5% alors que les traitements antirétroviraux hautement actifs se généralisaient.
Sur la population sélectionnée pour l’étude (n=2515), 329 patients (13,1%) ont fait l’objet d’un diagnostic de polyneuropathie sensitive distale.

Pendant la période pré-HAART, les facteurs associés à la survenue d’une polyneuropathie étaient : l’absence de traitement antirétroviral, un nadir de CD4 inférieur à 200/mm3, être de race blanche. En cas d’utilisation d’antirétroviraux, les facteurs associés à une polyneuropathie incidente étaient l’utilisation de didanosine, de zalcitabine, ou de fortes doses de stavudine. Par contre, il n’y avait pas d’augmentation de l’incidence des polyneuropathies associée à l’augmentation de durée des traitements antirétroviraux.
Depuis l’avènement des HAART, les facteurs associés à la survenue d’une polyneuropathie ont été l’âge >40 ans au moment du nadir des CD4, un nadir <50CD4/mm3, une charge virale initiale >10000 copies/ml, et un diabète sucré. Les médicaments associés de manière indépendante à la survenue d’une polyneuropathie dans leur première année d’utilisation étaient la didanosine, les doses élevées de stavudine, l’indinavir, le ritonavir, le nelfinavir, le saquinavir, et la névirapine. Cette association devenait négative après une année d’utilisation (sauf pour les associations comportant efavirenz et stavudine à forte dose).

Cohortes pré- et post HAART

La cohorte de patients étudiée prospectivement dans l’étude de Schifitto et al. (NEAD, 376patients) a été constituée à partir de 1998, remplaçant une cohorte précédente (DANA) constituée durant la période pré-HAART. Les deux cohortes étaient constituées de patients ayant moins de 200 CD4/mm3 avec ou sans détérioration cognitive, ou ayant entre 200 et 300CD4/mm3 mais avec détérioration cognitive. L’objectif de l’étude était de déterminer si des marqueurs de l’activation immunitaire ou la charge virale collectés à l’entrée dans l’étude étaient corrélés à la survenue d’une polyneuropathie sensitive distale. Le diagnostic de polyneuropathie était clinique, reposant sur l’existence de signes d’examen associés ou non à des plaintes subjectives à type de douleurs ou de paresthésies (formes symptomatiques versus asymptomatiques). A l’entrée dans la cohorte, 37,5% des sujets présentaient des symptômes de polyneuropathie sensitive et n’ont pas été pris en compte dans l’étude. Par contre les 29,5% qui présentaient d’emblée des signes de polyneuropathie asymptomatique ont été comptés dans l’analyse du nombre de patients développant une polyneuropathie sensitive symptomatique.

Il n’y avait pas de différence immunologique ou virologique entre les patients indemnes de polyneuropahie, asymptomatiques, ou symptomatiques, à l’entrée dans l’étude. Durant la période de suivi (durée médiane 17 mois), l’incidence estimée de survenue à 1 an d’une polyneuropathie symptomatique était de 21% (alors qu’elle était de 36% dans la cohorte DANA, pré-HAART). Parmi les variables cliniques et biologiques relevées à l’entrée, l’âge, l’ancienneté de l’infection VIH, les scores fonctionnels physique et de Karnofsky, un score UPDRS>4, la constatation d’une polyneuropathie asymptomatique, et le taux de M-CSF du liquide céphalo-rachidien, étaient des facteurs de risque de survenue d’une polyneuropathie ; au contraire, l’utilisation de didéoxynucléosides dans le traitement antirétroviral était un facteur de protection. A noter l’absence de signification particulière de la charge virale initiale ni du nombre de CD4/mm3, ni des taux de TNF-alpha, de MCP-1, de M-CSF et de MMP-2 sériques ou dans le liquide céphalo-rachidien.

Le taux de survenue d’une polyneuropathie symptomatique reste élevé dans cette population malgré la prise en charge par un traitement antirétroviral puissant, ce qui peut être lié au fait que l’âge et la durée de l’infection VIH sont des facteurs de risque significatifs de polyneuropathie. Les médicaments antirétroviraux n’influent pas sur la survenue d’une polyneuropathie symptomatique, y compris la prise antérieure de didéoxynucléosides, dont la présence dans la combinaison antirétrovirale à l’entrée était même un facteur corrélé négativement.



1 - Sanjay C. Keswani, Carlos A. Pardo, Catherine L. Cherry, Ahmet Hoke, Justin C. McArthur
HIV-Associated Sensory Neuropathies.
AIDS 2002;16:2105-2117
2 - Wulff E, Simpson DM.
Neuromuscular Complications of the Human Immunodeficiency Virus Type 1 Infection.
Semin Neurol 1999;19:157-164