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n°122 - mai/juin 05

 


VIH - INTERRUPTIONS

Interruption de traitement chez les patients

 

Catherine Chakvetadze

Service des maladies infectieuses, Hôpital Tenon (Paris)

 






Effect of prolonged discontinuation of successful antiretroviral therapy on CD4 T cells : a controlled prospective trial
Maggiolo F. Ripamonti D., Gregis G., Quinzan G., Callegaro A., Suter F.
AIDS, 2004,18, 439-446

Quel est l'intérêt des interruptions thérapeutiques programmées chez des patients en succès thérapeutique ? Dans l'étude présentée ici, le "bénéfice" de cette interruption n'est démontré que chez des patients ayant initié un traitements antirétroviral avec plus de 350 CD4/mm3, ce qui n'est pas dans les recommandations actuelles.

 

L’utilisation des traitements antirétroviraux hautement actifs, aujourd’hui largement développée, a permis une réduction significative de la morbidité et de la mortalité due au sida. Cependant, avec 8 ans de recul, l’utilisation au long cours de traitements antirétroviraux, combinés ou non avec des inhibiteurs de protéase, a des conséquences majeures à moyen et long terme : apparition d’anomalies de la répartition des graisses ou lipodystrophies avec modification de l’image corporelle, de troubles du métabolisme glucido-lipidique avec majoration du risque de complications cardiovasculaires, avec pour conséquences des difficultés d’adhésion au traitement antirétroviral et comme corollaire le risque d’échec thérapeutique.
L’une des premières stratégies évaluées pour limiter la toxicité à long terme des antirétroviraux a été l’interruption thérapeutique programmée. Récemment, une étude parue dans Aids a comparé la stratégie d’un traitement ARV en continu à l’interruption thérapeutique programmée, chez 69 patients en succès thérapeutique avec une charge virale contrôlée (<50cp/ml) et un taux de CD4 satisfaisant (>800/mm3).

Depuis 1999, l’intérêt des ITP a été évalué au cours de la primoinfection aiguë, le stade chronique avec succès immuno-virologique stable, et l’échec thérapeutique1. L’étude de Maggiolo porte sur une population immunologiquement et virologiquement bien contrôlée (CD4 en moyenne à 1077/mm3 et charge virale <50copies/ml). Le critère principal de jugement était la proportion de patients ayant maintenu un taux des CD4 supérieur à 400/mm3 après l’interruption thérapeutique programmée (ITP), indépendamment de la charge virale. Les critères secondaires de jugement visaient à identifier les facteurs prédictifs du délai de reprise de traitement et la corrélation entre la durée de l’ITP et le taux des lymphocytes CD4 à l’initiation du traitement antirétroviral. Le critère de reprise d’un traitement était uniquement immunologique (CD4<400/mm3) et ce quelle que soit la charge virale VIH.
Soixante neuf patients ont été randomisés avec un ratio 2/1 dans le groupe d’interruption thérapeutique (n=46) ou de traitement continu (n=23). La majorité des patients était de sexe féminin (81%). L’âge médian était de 37 ans. Tous les patients, sauf un, étaient sous trithérapie antirétrovirale, avec une durée moyenne de traitement de 56 mois. Au moment de l’ITP, la moyenne de CD4 était à 1077/mm3. Le nadir moyen de CD4 pour les groupes ITP et traitement continu était respectivement de 416 (+/-211 mm3), et de 357 (+/-227 mm3). La médiane de suivi était de 64 semaines.

Durée de l’interruption

Aucune différence n’était retrouvée en termes de modification de bilan lipidique (cholestérol et triglycérides) tout au long du suivi dans les deux groupes de patients. Aucune complication ou décès lié au sida n’était notifié pendant l’ITP.
Au total, seuls 12/46 (26%) patients ont repris un traitement antirétroviral, le plus souvent entre la 32e et la 40e semaine. La durée de l’ITP était significativement associée au nadir des CD4 : 5,38 mois, 11,7 mois, 15,1 mois, et 16 mois, lorsque le nadir de CD4 était respectivement <200/mm3, 200-350/mm3, 350-500/mm3 et >500/mm3. La baisse des CD4 n’était pas corrélée au rebond virologique. Cependant la charge virale à S24 de l’ITP était plus élevée chez les patients ayant un nadir de CD4 à moins de 200/mm3, que chez les patients ayant un nadir de CD4 supérieur à 500/mm3 (p<0,05).
A la reprise du traitement antirétroviral, la réponse immuno-virologique était rapide chez les deux tiers des patients ; la médiane des CD4 était à 686/mm3 4 semaines après la reprise du traitement, et 72% des patients avaient une charge virale indétectable à 16 semaines.

Cette étude confirme la valeur prédictive du nadir de CD4 sur la durée de l’interruption thérapeutique, les patients ayant un nadir de CD4 <200/mm3 reprenant un traitement 5,38 mois en moyenne après l’interruption versus plus de 15 mois après chez les patients ayant un nadir >350/mm3. Une cohorte de 74 patients avait déjà montré la corrélation entre la durée médiane de l’ITP et le nadir de CD4 (7 mois, 9 mois, 22 mois lorsque le nadir des CD4 était respectivement <200/mm3, 200-350/mm3, >350/mm3)2. Alors que les études précédentes sur les ITP avaient un critère combiné de reprise de traitement (CD4 et/ou charge virale), cette étude se caractérise par l’absence de critère virologique pour la reprise du traitement antirétroviral. Elle montre l’absence de corrélation entre le pic de la charge virale après l’interruption et l’évolution des CD4. L’absence de critère virologique dans la reprise de traitement a probablement permis d’obtenir un pourcentage plus élevé de patients en ITP et des durées plus longues d’interruption.

Risques et bénéfices

Cependant, les interruptions thérapeutiques ne sont pas dépourvues de risques. Dans cette étude, environ 30% des patients ayant repris leur traitement antirétroviral n’avaient pas une charge virale indétectable à S16. Les raisons de cet échec ne sont pas précisées : problème d’observance à la reprise du traitement antirétroviral et/ou émergence d’un certain nombre de mutations de résistance au cours de l’interruption ? Différentes études ont déjà identifié les risques liés aux interruptions thérapeutiques3: risque de syndrome rétroviral aigu4, augmentation du risque de transmission, et risque d’émergence de mutations de résistance, chez 8 à 26% de patients selon les études3. En revanche, le bénéfice des ITP n’a pas encore été démontré. Hormis le bien-être éventuel lié aux "vacances thérapeutiques" ressenti par les patients, il n’existe pas de données sur d’éventuelles réversions des effets indésirables. Ainsi, dans cette étude, aucune différence n’était notée dans le suivi lipidique entre le groupe de l’interruption et celui du traitement continu.
En conclusion, l’ITP paraît intéressante chez les patients ayant débuté un traitement antirétroviral tôt (CD4>350/mm3). Or, selon les recommandations actuelles, le traitement ARV doit être initié plus tardivement, chez les patients ayant moins de 350 CD4/mm3. Le bénéfice de l’ITP chez les patients ayant débuté leur traitement antirétroviral avec moins de 350 CD4/mm3 reste encore à démontrer, comparé notamment au risque encouru de sélection de résistances.



1 - Lori F, Lisziewicz J
"Structured treatment interruptions for the management of HIV Infection"
JAMA, 2001, 286(23), 2981-7
2 - Giuntini R, Martinelli C, Ambu S, et al.
"Prolonged treatment interruption in chronic HIV infection : a new strategy ?"
AIDS, 2005, 19(2), 209-11
3 - Abbas UL, Mellors JW
"Interruption of antiretroviral therapy to augment immune control of chronic HIV-1 Infection : Risk without reward"
Proc Natl Acad Sci, 2002, 99(21), 13377-8
4 - Kilby JM, Goepfert PA, Miller AP, et al.
"Recurrence of the acute HIV syndrome after Interruption of antiretroviral therapy in a patient with chronic HIV infection. A case report"
Ann Intern Med, 2000, 133(6), 435-8