TranscriptaseRevue critique
de l'actualité scientifique internationale
sur le VIH
et les virus des hépatites

   
Recherche dans les archives Transcriptases avec google.
Les archives contiennent les articles parus dans les N° 1 à 137.
Les articles des n° 138 et suivants sont publiés sur
www.vih.org


n°121 - avril 05

 


VIH - VHC

Pharmacocinétique du nelfinavir chez les coinfectés VIH-VHC

 

Gilles Peytavin

Laboratoire de toxicologie, Hôpital Bichat Claude Bernard (Paris)

 






Clinical pharmacokinetics of nelfinavir and its metabolite M8 in human immunodeficiency virus (HIV)-positive and HIV-hepatitis C virus-coinfected subjects
Regazzi M, Maserati R, Villani P, Cusato M, Zucchi P, Briganti E, Roda R, Sacchelli L, Gatti F, Delle Foglie P, Nardini G, Fabris P, Mori F, Castelli P, Testa L
Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2005, 49(2), 643-9

L'altération du métabolisme hépatique des antirétroviraux chez les patients coinfectés VIH-VHC pose la question du rapport efficacité/toxicité. Une étude récente évalue le risque d'accumulation hépatique de nelfinavir chez les patients coinfectés, et conclut à la nécessité d'adapter les doses aux données pharmacologiques.

 

La majoration du risque hépatotoxique chez les patients coinfectés VIH-VHC peut être expliquée en partie par le tropisme hépatique des antiviraux, en partie par la détérioration des capacités enzymatiques des cytochromes P450, induite par la chronicité des infections virales1.
Cependant, si aucun marqueur prédictif de la fonctionnalité de ces enzymes hépatiques d’oxydation n’est encore disponible, le lien statistique entre concentrations plasmatiques élevées d’inhibiteurs de la protéase du VIH et intolérance clinique ou biologique semble bien établi.
Compte tenu de ces éléments, une équipe italienne a évalué le risque potentiel d’accumulation plasmatique du nelfinavir (NFV) chez des patients coinfectés VIH-VHC au moyen d’une étude pharmacocinétique multicentrique.
Le diagnostic de cirrhose post-infection VHC était basé soit sur les résultats d’une ponction biopsie hépatique, soit sur des critères cliniques ou ultrasoniques. Selon le degré de gravité de l’hépatopathie, trois groupes de patients infectés par le VIH, âgés de 18 à 60 ans, traités depuis au moins un mois par une association NFV et deux analogues nucléosidiques de la transcriptase inverse ont été constitués : VHC+ cirrhotiques (n=20), VHC+ non cirrhotiques (n=32) et VHC- (n=67 témoins).
Afin d’améliorer la biodisponibilité par voie orale du NFV, très dépendante de l’alimentation, chaque patient a reçu des conseils diététiques appropriés et renouvelés à chaque visite.
Les concentrations plasmatiques de NFV et métabolite actif (M8) ont été mesurées par une technique validée de chromatographie liquide haute performance, couplée à une détection dans l’ultraviolet, à des temps s’échelonnant de 0 à 8 ou 12 heures selon les schémas tid (3 x j) ou bid (2 x j) d’administration du NFV. Les paramètres pharmacocinétiques à l’état d’équilibre (concentrations maximale et minimale Cmax et Cmin, Tmax, aire sous la courbe ASC0 — 8/12h, clairance) ont été déterminés ou calculés chez 119 patients pour NFV, et 71 patients pour M8, traités soit par des doses de NFV de 1250 mg bid (74%), soit par 750 mg tid (17%).
Les expositions plasmatiques du NFV (ASC0 — 8/12h) plus élevées chez les patients coinfectés VIH-VHC cirrhotiques (x 2,5) et non cirrhotiques (x 1,3), étaient expliquées par des clairances apparentes (CL/F), ajustées sur le poids corporel, significativement plus faibles (58% et 28%) que celles des témoins VHC- (p<0,05), signant une élimination hépatique très perturbée. Parallèlement, les ASC0 — 8/12h du métabolite actif M8 étaient abaissées de 50% et 30%, confirmant la diminution de l’activité du CYP 2C19 responsable de cette biotransformation. D’une valeur avoisinant les 25% chez les patients à fonction hépatique normale, le rapport métabolique des concentrations (M8/NFV) était significativement diminué à environ 6% chez les patients cirrhotiques (p<0,05). De manière logique, la fraction pharmacologiquement active représentée par la somme des ASC0 — 8/12h de NFV et M8 était plus élevée chez les patients coinfectés VIH-VHC cirrhotiques (x 2,3) et non cirrhotiques (x 1,2) comparée à celle des témoins (p<0,001).
A titre indicatif et à l’état d’équilibre, les Cmin et Cmax de NFV (moyenne +/- écart-type) après une dose de 1250 mg bid par voie orale étaient de l’ordre de 2,8 +/- 1,8 mg/L et 5,6 +/- 2,5 mg/L chez les témoins versus 6,6 +/- 3,6 mg/L et 11,3 +/- 5,3 mg/L chez les patients cirrhotiques, témoignant d’une importante variabilité interindividuelle. Chez les patients cirrhotiques, le Tmax du NFV était aussi prolongé, reflétant une absorption intestinale significativement ralentie.
Ces résultats confirment et complètent ceux de l’étude LIVIR, qui rapportaient une majoration des Cmin et Cmax du NFV chez des patients coinfectés VIH-VHC non cirrhotiques et une disparition de la proportionnalité entre dose et concentrations plasmatiques de NFV, justifiant une diminution des doses de NFV de manière à préserver la tolérance à effet antiviral égal2.
Malgré ces études, les mécanismes intimes d’altération des capacités métaboliques hépatiques chez les patients coinfectés VIH-VHC restent mal élucidés. Ainsi, l’infection par VHC n’est pas toujours associée à une hépatopathie histologiquement bien définie, et environ 20 à 30% des patients VHC+ présentent des ALAT sériques normales de manière persistante. L’état cirrhotique post-infection VHC est associé à une détérioration des capacités des cytochromes P450, matérialisée par une élimination réduite du NFV, un rapport métabolique altéré, une fraction pharmacologiquement active majorée, et un Tmax allongé. L’importante variabilité individuelle des paramètres pharmacocinétiques peut aussi être expliquée par le polymorphisme génétique du CYP 2C19, déficient chez 3% des Caucasiens.
Même si cette étude présente des limites d’ordre méthodologique (hétérogénéité des cirrhoses, absence de génotypage du CYP 2C19, aucune mention de l’évolution des paramètres immuno-virologiques, tolérance non étudiée, suivi à court terme, effectifs modestes, etc.), les résultats obtenus par rapport à un groupe contrôle sont le prérequis indispensable à des études d’ajustement de doses basées sur la relation, connue pour le NFV, entre les concentrations plasmatiques et l’efficacité virologique d’une part, et la tolérance d’autre part3.



1 - Branch RA
"Drugs in liver disease"
Clin Pharmacol Ther, 1998, 64, 462-464
2 - Landman R, Peytavin G, Lamotte C et al.
"Therapeutic drug monitoring of nelfinavir in a prospective study in HIV-HCV co-infected patients with chronic liver disease"
2nd International Workshop on Clinical Pharmacology of HIV Therapy, Noordwijk, Netherland, April 2-4, 2001, poster 6,4
3 - Tréluyer JM, Morini JP, Dimet J et al.
"High concentration of nelfinavir as an independent risk factor for lipodystrophy in human immuno-deficiency virus-infected patients"
Antimicrob Agents Chemother, 2002, 46, 4009-4012