TranscriptaseRevue critique
de l'actualité scientifique internationale
sur le VIH
et les virus des hépatites

   
Recherche dans les archives Transcriptases avec google.
Les archives contiennent les articles parus dans les N° 1 à 137.
Les articles des n° 138 et suivants sont publiés sur
www.vih.org


n°121 - avril 05

 


BOSTON / 22-25 FEVRIER 2005

La controverse sur la névirapine vue de Boston

 

Isabelle Heard

unité d'immunologie clinique, Hôpital européen Georges Pompidou (Paris)

 








 

 

De Bangkok à Boston : la controverse sur l’administration de névirapine pour la prévention de la transmission materno-foetale du VIH continue. Les nombreuses données présentées à la CROI permettent de faire le point sur les risques de résistances liés à la prescription de névirapine aux femmes enceintes séropositives, et sur les enjeux de cette controverse.
En dépit d’un risque non négligeable de sélection de souches virales résistantes, faut-il donner de la névirapine (NVP) aux femmes enceintes séropositives en début de travail, comme le recommande l’OMS, ou s’y opposer, comme les hommes politiques de certains pays en développement l’ont fait ?
James McIntyre a très brillamment fait le point sur cette question lors d’une séance plénière1. Alors que dans les pays riches le taux de transmission est devenu extrêmement faible, il reste très élevé dans les pays en développement, et ceci malgré l’existence de stratégies montrant qu’il pourrait être inférieur à 5%. La société Axios a ainsi fait le choix de la prescription à travers le programme "Viramune Donation", permettant que 400000 doses de NVP soient données en début d’accouchement dans 57 pays. Avec ce traitement, le taux de transmission varie de 5 à 13% dans les 11 pays où il a été évalué, et la toxicité est rare tant chez la mère que chez l’enfant. La molécule permet donc un bon contrôle de la transmission mère-enfant du VIH.
Mais la question de la résistance aux INNTI tempère ce bon résultat. En effet, la NVP, ayant une longue demi-vie, peut encore être détectée dans le plasma 21 jours après la prise d’une seule dose. La persistance d’un taux sub-optimal de NVP est à l’origine de sélection de souches virales résistantes détectées chez 39 à 75% des mères et 36 à 52% des enfants. Parmi les facteurs associés à la survenue d’une résistance, le sous-type viral semble être le facteur majeur, les pourcentages de résistance variant de 69% avec le sous-type C à 36% avec le sous-type D et 19% avec le sous-type A2.
En outre, l’utilisation de nouvelles techniques de détection de la résistance semble montrer que les taux de résistance seraient plus élevés que ceux initialement décrits. Ainsi, 40% des femmes qui ne présentaient pas de variants résistants détectés par les tests génotypiques standards ont en fait une mutation K103N détectée par une PCR en temps réel 6 à 36 semaines après la prise de NVP3. Alors qu’il semblait que le taux de résistance à la NVP diminuait dans les mois qui suivaient l’accouchement, l’utilisation d’une PCR allèle-spécifique en temps réel montre qu’en réalité cette résistance reste détectable 12 mois après la prise de NVP chez la plupart des femmes4,5,6.

Efficacité lors d’une deuxième grossesse

L’un des arguments des partisans de la non-prescription de la NVP pour la prévention de la transmission materno-foetale du VIH était que la survenue de mutations de résistance après une première prise de NVP diminuerait ou annulerait l’efficacité de la molécule lors d’une grossesse ultérieure. Autrement dit, dans ce contexte de résistance potentielle, la prise de NVP lors de grossesses successives resterait-elle efficace ? La prise de NVP lors d’une première grossesse permettrait-elle que la prise de NVP reste efficace en termes de transmission lors des grossesses suivantes ? Il semble que oui, comme le montre une étude réalisée en Afrique du Sud, dans laquelle le taux de transmission à six semaines est de 4% chez les femmes qui prennent de la NVP pour la première fois, et de 10% lors d’une deuxième grossesse : un résultat considéré comme satisfaisant si l’on songe à ce que serait le taux de transmission sans NVP. Les taux de résistance à six semaines étaient semblables pour les deux groupes de femmes (45% et 55%, respectivement)7.

Réponse immuno-virologique

Le second obstacle majeur à la prescription de la NVP en prévention de la transmission mère-enfant du VIH est que la survenue d’une résistance pourrait modifier les options futures de traitement pour la mère. Peu de données sont disponibles pour répondre à cette question, pourtant cruciale. Les résultats du programme PHPT de Chiang-Maï rapportés à la conférence de Bangkok montraient que le fait d’avoir reçu de la NVP pendant l’accouchement ne modifiait ni la réponse immunitaire ni la réponse virologique (avec un seuil de charge virale à moins de 400 copies/ml) en cas de trithérapie comprenant de la NVP initiée dans les six mois qui suivaient l’accouchement8. Par contre, seules 38% des femmes ayant une mutation de résistance avaient une charge virale inférieure à 50 copies/ml, contre 52% des femmes ayant eu de la NVP mais ne présentant pas de mutation de résistance, et 68% des femmes naïves de NVP.
Une étude présentée à la conférence de Boston, menée au Zimbabwe sur un petit effectif de femmes, n’a pas montré de différence dans la réponse virologique (charge virale inférieure à 500 copies/ml) à 16 semaines d’une trithérapie comprenant de la NVP, que les femmes aient ou non pris de la NVP lors d’une grossesse précédente9. Cette question étant fondamentale, trois études qui devraient permettre de connaître la réponse au traitement après une exposition à la NVP dans le cadre de la prévention de la transmission mère-enfant sont déjà en cours, en Zambie et en Afrique du Sud, et une étude multinationale est programmée (ACTG5208). Une étude (PACTG 1060) est également prévue chez les enfants.

Combivir : efficacité confirmée

Quoi qu’il en soit, cette question n’aurait pas lieu d’être si l’on était en mesure de réduire la sélection de mutations de résistance aux INNTI qui peut survenir après une prise unique de NVP. James McIntyre avait présenté à la conférence de Bangkok les résultats préliminaires d’une étude montrant que la prise de Combivir pendant 3 ou 5 jours en post-partum après la prise unique de NVP réduisait le taux de mutations de résistance de 50% à 10%. Il a annoncé que des données sur 226 couples mère-enfant seraient disponibles à la mi-2005. Des données provenant du projet ANRS Ditrame Plus sont également en faveur d’une nette diminution de la résistance à la NVP lorsque celle-ci est administrée conjointement à d’autres antiviraux pris pendant trois jours après l’accouchement. Dans l’étude Ditrame Plus 1.1, les femmes reçoivent du Combivir à partir de 32 semaines d’aménorrhée, une dose de NVP en début de travail, et du Combivir pendant les trois jours qui suivent l’accouchement. Ce schéma thérapeutique permet d’obtenir des taux très faibles de transmission (4,7% à 4 à 6 semaines), mais aussi des taux très faibles de résistance aux INNTI (1,1%) et à la 3TC (8,3%)10.

Que conclure ?

"Un traitement pour toutes", adapté à l’état de santé, comme le recommande l’OMS ? Au-delà de la controverse, c’est une réalité accablante qui doit être rappelée : moins de 3% des femmes séropositives enceintes qui devraient prendre de la NVP ou un autre traitement antiviral pour la prévention de la transmission materno-foetale reçoivent ce traitement. Et, de manière persistante, même lorsque le traitement est disponible, l’adhérence est parfois décevante. La situation est cependant variable selon les pays, comme l’ont rappelé les données troublantes citées par James McIntyre en session plénière: à Mombasa, en 2003, la séroprévalence était de 14% chez les femmes enceintes, et environ 20% des femmes séropositives enceintes prenaient de la NVP. Mais à Soweto, en 2004, 31% des femmes enceintes étaient séropositives et 90% d’entre elles ont pris de la NVP.
S’agissant de la controverse sur la NVP, il est clair que la recherche thérapeutique est nécessaire, et que certaines questions sont encore en chantier. Mais il ne faudrait pas pour autant perdre de vue que s’agissant, plus largement, de la lutte contre la transmission materno-foetale du VIH, le constat accablant s’impose d’un déficit d’information et de communication pour les femmes qui souhaitent et ont besoin d’accéder à la prévention. Et il y a grand besoin, aux côtés de la recherche thérapeutique et des controverses actuelles sur la névirapine, de développer une recherche de fond, en sciences sociales, sur l’information, la prévention, l’adhérence, chez les femmes qui doivent avoir un meilleur accès aux moyens de protéger leurs grossesses des risques de transmission.
Dix ans après les premiers résultats montrant une réduction de 67% du taux de transmission materno-foetale du VIH (PACTG076), comment se fait-il que seulement 3% des femmes qui ont besoin de ce traitement le prennent effectivement ? La quête de progrès thérapeutiques n’exonèrera pas de la nécessité de progresser aussi pour élargir l’accès de toutes les femmes qui le souhaitent à la prévention de la transmission materno-foetale, et pour améliorer l’adhérence. L’amélioration de la couverture des besoins de prise en charge des femmes séropositives est-elle recherchée avec autant de moyens et d’énergie que l’est la diminution, dans les meilleures conditions possibles, du taux de transmission mère-enfant ? La controverse scientifique ne doit pas masquer l’exigence d’une ambition qui reste consensuelle: comprendre comment faire en sorte qu’il y ait plus de 3% des femmes qui en ont besoin qui accèdent à la prophylaxie de la transmission mère-enfant.



1 - McIntyre J
"Controversies in the Use of Nevirapine fot the Prevention of Mother-to-Child Transmission"
12e CROI, Boston 2005, session plénière 6, # 8
www.retroconference.org/2005/Pages/webcasts.htm
2 - Eshleman SH, Hoover D, Chen S, et al.
"Comparison of Nevirapine Resistance in Women with Subtype C Compared with Subtypes A and D after Single-dose NVP"
12e CROI, session 137, # 799
3 - Johnson J, Li JF, Morris L, et al.
"Resistance Emerges in the Majority of Women Provided Intrapartum Single-dose Nevirapine"
12e CROI, session 24, # 100
4 - Palmer S, Boltz V, Maldarelli F, et al.
"Persistence of NNRTI-r Resistant Variants after Single-dose Nevirapine in HIV-1 Subtype-C-infected Women"
12e CROI, session 24, # 101
5 - Loubser S, Balfe P, Sherman G, et al.
"Sensitive Real-Time PCR Quantification of 103N Resistance Mutants following Single-dose Treatment with Nevirapine"
12e CROI, session 24, # 102
6 - Eshleman S, Nissley D, Claasen C, et al.
"Sensitive Drug Resistance Assays Reveal Long-term Persistence of HIV-1 Variants with the K103N Nevirapine-resistance Mutation in Some Women and Infants after Single-dose NVP : HIVNET 012"
12e CROI, session 137, # 800
7 - Martinson N, Pumla L, Morris L, et al.
"Effectiveness of Single-dose Nevirapine in a Second Pregnancy"
12e CROI, session 24, # 103
8 - Jourdain G, Ngo-Giang-Huong N, Le Coeur S, et al.
"Intrapartum exposure to nevirapine and subsequent maternal responses to nevirapine-based antiretroviral therapy"
N Engl J Med, 2004, 351(3), 229-40
9 - Zijenah L, Kadzirange G, Rusakaniko S, et al.
"Community-based Generic Antiretroviral Therapy following Single-dose Nevirapine or Short-course AZT in Zimbabwe"
12e CROI, session 107, # 632
10 - Chaix ML, Dabis F, Ekouevi D, et al.
"Addition of 3 Days of ZDV+3TC Postpartum to a Short Course of ZDV+3TC and Single-dose NVP Provides Low Rate of NVP Resistance Mutations and High Efficacy in Preventing Peri-partum HIV-1 Transmission : ANRS DITRAME Plus, Abidjan, Côte d’Ivoire"
12e CROI, session 21, # 72LB