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n°121 - avril 05

 


BOSTON / 22-25 FEVRIER 2005

Actualités thérapeutiques de la CROI 2005

 

Gilles Pialoux

Service des maladies infectieuses, Hôpital Tenon (Paris)

David Rey

CISIH, Hôpitaux Universitaires (Strasbourg)








 

 

Côté nouvelles molécules, on peut dresser une liste de la panoplie actuelle avec 39 inhibiteurs de la transcriptase inverse, 15 inhibiteurs de protéase, 11 inhibiteurs des récepteurs CCR5, 11 inhibiteurs de la fusion, et 5 anti-intégrase en développement sur 2005. Parmi les molécules les plus avancées figure à l’évidence le TMC 114 : les résultats à S24 d’un essai multicentrique chez des patients multirésistants aux 3 classes d’antirétroviraux lourdement prétraités montrent un gain de CD4 à +75 dans le bras en deux prises associant TMC 114 (600 mg) et ritonavir (100 mg), comparativement aux bras qui associaient trois autres dosages ou encore à la poursuite du traitement avec inhibiteurs de protéase "boostés".

"Nouvelles associations" de 3 analogues nucléosidiques (zidovudine, lamivudine et ténofovir)

La réponse immuno-virologique à la combinaison zidovudine + lamivudine + ténofovir a été évaluée, à court terme, dans l’étude DART (Development of Anti-Retroviral Therapy in Africa), menée en Ouganda et au Zimbabwe1. 300 patients symptomatiques (stades 2, 3 et 4 de l’OMS) naïfs d’antirétroviraux (ARV), et ayant des lymphocytes CD4 < 200/mm3, sont traités par AZT+3TC (Combivir) (2 cp/j) associé au ténofovir (Viread) (1 cp/j). La médiane des CD4 avant traitement est de 100/mm3, et la médiane de charge virale à 289400 copies/ml. A S24, la diminution de la charge virale est de -3,70 log, et l’augmentation des CD4 de 106/mm3. La proportion de patients ayant une charge virale < 50 copies/ml à S24 est de 57% en analyse ITT (intention de traiter) et de 61% sous traitement. Les analyses génotypiques dans les échecs sont en cours.
Ces résultats sont inférieurs (mais les patients ne sont pas les mêmes) à ce qui est observé en France avec la même combinaison2 chez 42 patients également naïfs d’ARV, ayant des CD4 médians à 233/mm3 et une charge virale médiane de 4,88 log (40% et 45% ont des CD4 < 200/mm3 et une charge virale > 5 log, respectivement). La combinaison AZT + 3TC + ténofovir est rapidement efficace : -1,56 log à 1 ou 2 semaines de traitement, et une charge virale <1000 copies/ml à 4 semaines chez 30/35 (86%) sujets. A S48, la charge virale est < 50 copies/ml chez 14 des 18 patients (78%). Le traitement est interrompu chez 5 patients pour effets secondaires, et 4 échecs virologiques sont observés, avec la mutation K65R dans un seul cas.
Le travail de Parikh3 confirme l’antagonisme entre la mutation K65R et les TAMS. Dans la base de données de LabCorp de 2003, 14,2% des souches portent la mutation 215Y/F avec au moins 2 TAMs, 3,2% portent la mutation K65R, et seulement 0,04% ont les 2 types de mutations. Enfin, sur 153 génomes analysés, la coexistence des 2 types de mutations sur le même génome n’est retrouvée que lorsqu’il y a également une mutation Q151L/M associée.

Efficacité des ARV, et sous-types VIH

La réponse au traitement antirétroviral selon le sous-type de VIH-1 a été évaluée de manière rétrospective dans la cohorte Eurosida4, auprès de 684 patients évaluables, dont 79 (12%) infectés par un sous-type A, 547 (80%) par un sous-type B, 24 (4%) avec un C, et 34 (5%) avec un autre sous-type. La charge virale et les lymphocytes CD4 sont comparables, avant traitement, entre sous-types B et non B (détermination dans 71% des cas par analyse phylogénétique). On n’observe pas de différence significative de type de traitement entre les sous-types. L’analyse multivariée ne montre aucune différence significative de réponse virologique aux ARV entre sous-types B et non B. De même, pour les sous-types A, C et autres, comparés au B, aucune différence significative n’est observée.

Coinfections VHC

Sur ce sujet, il y avait à la CROI peu d’informations nouvelles par rapport à la Conférence de Bangkok et à l’AASLD, si ce n’est la montée en puissance de la question de la transmission sexuelle du VHC chez les homosexuels masculins, contaminés par le VIH. Et ce avec plusieurs questions en suspens : le génotype IV du VHC est-il à l’origine d’infections aiguës sur le mode épidémique ? Quelle est l’efficacité des traitements recommandés dans l’affection chronique en cas d’infection aiguë et la meilleure intervention thérapeutique dans le temps ? Comment modifier les messages de prévention vis-à-vis des couples homosexuels ou hétérosexuels sérodifférents vis-à-vis du VHC ?
Autres avancées notables, le travail présenté par Sulkowski5 sur l’analyse de l’évolution de la fibrose, à deux biopsies successives chez les patients coinfectés VIH-VHC, avec un délai médian entre les deux biopsies de 2,8 années. Cette étude, même si elle porte sur une population assez hétérogène, puisque comportant des patients traités, montre que 28% des patients présentent une aggravation de la fibrose entre les deux biopsies, qui les met clairement dans les indications de traitement (il existe une augmentation du score de fibrose d’au moins 2 points dans le score d’Ishak entre les deux biopsies).
Enfin, dans la longue quête d’un marqueur sérique de fibrose, il faudra désormais compter sur le FIB-46 qui a été évalué dans APRICOT et qui donne des résultats comparables au test APRI.

Coinfections VHB

Peu de présentations étaient consacrées à la coinfection VIH-VHB, mais des avancées thérapeutiques intéressantes sont à mentionner. L’entécavir (analogue nucléosidique inhibant l’ADN polymérase du VHB) fait baisser la charge virale VHB de 3,66 log à S24, sur un effectif de 51 patients coinfectés, dont 98% sont Ag Hbe positifs, avec une charge virale B moyenne initiale de 9,13 log7. 84% des patients ont, à S24, une charge virale VHB < 400 copies/ml ou une diminution de plus de 2 log. Point intéressant, 96% des sujets avaient une résistance du VHB au 3TC.
Une étude a comparé adéfovir et ténofovir8 chez des patients coinfectés VIH-VHB (25 sous adéfovir et 27 sous ténofovir). Elle conclut à une non infériorité du ténofovir à S48 sur la baisse de la charge virale du VHB ; il paraît même supérieur, comme cela a récemment été montré dans la littérature9, mais les auteurs avaient "bâti" un essai de non infériorité...
Enfin, une meilleure réponse virologique du génotype A du VHB à la lamivudine ou au ténofovir est confirmée10.

Vaccinations

La réponse à plusieurs vaccins est diminuée chez les personnes séropositives. Différents schémas de vaccination renforcée sont donc évalués. C.L. Cooper11 a comparé une vaccination avec 3 doses d’Engerix 40 microg (0, 1 et 2 mois), au même schéma complété par des injections simultanées d’un adjuvant de dinucléotides CpG (inducteur de réponse Th1). 19 sujets infectés par le VIH, sous antirétroviraux, avec des lymphocytes CD4 > 200/mm3 étaient inclus. On observe avec l’adjuvant une réponse anticorps plus rapide et nettement supérieure à court et long termes: anti-HBs > 10 U/l chez 100% des sujets à S 48, et 90% à M 42, par rapport à 64% et 18% seulement en l’absence d’adjuvant.
E. Overton12 a étudié l’efficacité de la vaccination contre le VHA, et les facteurs prédictifs d’une réponse vaccinale. 235 sujets sont analysables (au moins 1 injection IM du vaccin Havrix 1440 U/ml). Le taux de réponses est faible : 112 soit 48%. Le seul facteur prédictif d’une réponse en anticorps anti-VHA est une charge virale VIH faible < 1000 copies/ml. Le nadir des CD4 n’est pas prédictif, pas plus que les CD4 au moment de la vaccination.
Enfin, P. Lesprit13 a évalué, chez 206 patients ayant des lymphocytes CD4 entre 200 et 500/mm3, la réponse à un schéma de vaccination antipneumococcique combinant une injection du vaccin heptavalent, puis du vaccin à 23 valences 1 mois plus tard, par comparaison avec une injection unique du vaccin 23-valent. L’immunogénicité à 8 semaines est supérieure avec la stratégie de vaccination combinée.



1 - Mutuluuza CK, Walker S, Kaleebu P, et al.
"Short-term Virologic Response to a Triple Nucleoside/Nucleotide Analogue Regimen in Adults with HIV Infection in Africa within the DART Trial"
12e Croi, session 8, #22
2 - David Rey D, M Krebs M, M Partisani M, et al.
"Early Virologic Response at 1-Month and 8-Month Median Follow-up of a New Triple NUC Combination (Zidovudine, Lamivudine, and Tenofovir) in 36 Antiretroviral-naive, HIV-1-infected Patients"
12e Croi, session 101, #599
3 - Parikh U, Barnas D, Bixby C, et al.
"K65R and T215Y Are Not Present on the Same Viral Genome in Plasma Samples with Both Mutations Detected by Population Sequencing"
12e Croi, session 24, #98
4 - Bannister W, Ruiz L, Loveday C, et al.
"HIV-1 Subtypes and Virological Response to HAART in Europe"
12e Croi, session 101, #598
5 - Sulkowski M, Mehta S , Torbenson M, et al.
"Unexpected Significant Liver Disease among HIV/HCV-co-infected Persons with Minimal Fibrosis on Initial Liver Biopsy"
12e Croi, session 31, #121
6 - Sterling R, Lissen E, Clumeck N, et al.
"Can Routine Non-invasive Tests Predict Liver Histology in HIV/HCV Co-infection ? Analysis of Patients Entering the AIDS PEGASYS Ribavirin International Co-infection Trial (APRICOT)"
12e Croi, session 31, #120
7 - Pessoa W, B Gazzard B, Huang A, et al.
"Entecavir in HIV/HBV-co-infected Patients : Safety and Efficacy in a Phase II Study (ETV-038)"
12e Croi, session 31, #123
8 - Marion Peters M, J Anderson J, Lynch P, et al.
"Tenofovir Disoproxil Fumarate Is Not Inferior to Adefovir Dipivoxil for the Treatment of Hepatitis B Virus in Subjects Who Are Co-infected with HIV : Results of ACTG A5127"
12e Croi, session 31, #124
9 - Van Bömmel F, Wunsche T, Mauss S, et al.
"Comparison of adefovir and tenofovir in the treatment of lamivudine-resistant hepatitis B virus infection"
Hepatology, 2004, 40, 1421-25
10 - Jain M, Comanor L, White L, et al.
"Hepatitis B Genotype A Is Associated with Response to Lamivudine or Tenofovir in HBV/HIV Co-infected Patients"
12e Croi, session 162, #934
11 - Cooper CL, Angel J, Seguin I et al.
"CpG Adjuvant plus Hepatitis B Virus Vaccination in HIV Infection Achieves Sustained Seroprotection for as Long as 3 Years"
12e Croi, session 91, #510
12 - Overton E, Nurutdinova R, Sungkanuparph S, et al.
"Predictors of Successful Response to Hepatitis A Vaccine in HIV-infected Persons"
12e Croi, session 91, #511
13 - Lesprit P, Pedrono G, Molina JM, et al.
"Immunologic Efficacy of a Prime-boost Strategy Combining a 7-Valent Pneumococcal Conjugate Vaccine followed by a 23-Valent Pneumococcal Polysaccharide Vaccine vs PPV Alone in HIV-infected Adults with 200 to 500 CD4 Cells/mL. Results of the ANRS 114 Study"
12e Croi, session 35, #140