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n°118 - septembre/novembre

 


Note de lecture

Coinfection : efficacité de l'interféron pégylé associé à la ribavirine

 

Dominique Batisse

Service d'immunologie, Hôpital européen Georges Pompidou (Paris)

 




Peginterferon Alfa-2a plus Ribavirin versus Interferon Alfa-2a plus Ribavirin for Chronic Hepatitis C in HIV-Coinfected persons
Chung R. T. et al.
N Engl J Med, 2004, 351, 451-459

Peginterferon Alfa-2a plus Ribavirin for Chronic Hepatitis C Virus Infection in HIV-Infected Patients
Torriani F. J. et al.
N Engl J Med, 2004, 351, 438-450

Alors que les seules données disponibles pour traiter les patients coinfectés par le VIH et le VHC concernaient l'association d'interféron standard et de ribavirine, les résultats des cohortes Apricot et ACTG5071 parus en juillet dans le New England montrent que l'association d'intérféron pégylé et de ribavirine, devenue la référence dans le traitement des patients monoinfectés par le VHC, est également plus efficace chez les patients coinfectés.

 

Le traitement de l’hépatite C repose maintenant sur une bithérapie associant l’interféron pégylé (INF peg) et la ribavirine. Des études en ont montré leur efficacité chez des patients monoinfectés par le VHC ; les résultats montrent que l’on peut espérer une réponse soutenue (PCR VHC négative 6 mois après l’arrêt du traitement) dans 48% en cas de génotype 1 et 88% en cas de génotype 2 ou 3 (voir Transcriptases n°113). Jusqu’à présent, nous ne disposions que de peu d’études chez les patients coinfectés par le VIH et le VHC. Des études avaient certes montré que l’on pouvait avoir une réponse soutenue dans 20% des cas en traitant les patients avec de l’interféron standard (3 millions d’unités 3 fois par semaine) et de la ribavirine. Mais aucune étude n’avait jusqu’à présent été publiée chez des patients coinfectés VIH et VHC traités par INF peg et ribavirine.
Deux études publiées récemment dans le New England étudient l’efficacité de l’INF peg en association avec la ribavirine chez des patients coinfectés par le VIH et le VHC.
La première étude, publiée par Torriani et coll., correspond aux résultats de l’étude Apricot. Cette étude randomisée, multicentrique, prospective et internationale était réalisée chez des patients naïfs d’interféron et de ribavirine. Les patients étaient traités depuis au moins 6 mois par antirétroviraux et étaient peu immunodéprimés, avec en moyenne 500 CD4. Les patients ayant une fibrose étaient inclus (16% de cirrhose dans l’étude). 60% avaient un génotype 1.
868 patients ont été randomisés en 3 bras : le premier groupe de patients était traité par INF peg (180 mg/semaine) et par ribavirine (800 mg/j) ; le deuxième groupe recevait de l’INF peg (180 mg/semaine) et un placebo ; le troisième groupe était traité par INF standard (3 millions d’unités 3 fois par semaine) et par ribavirine (800 mg/j). A la 48e semaine de traitement, la PCR VHC était négative chez 40% des patients du groupe 1 versus 12% des patients du groupe 3, la différence étant très significative (p<0,001). De même, la différence était significative entre les groupes 1 et 2 : 40% versus 20%.
Chez les patients ayant un génotype 1, on comptait 29% de réponses soutenues dans le groupe 1, 14% dans le groupe 2 et 7% dans le groupe 3. Pour les patients ayant un génotype 2 ou 3, on observait 62% de réponse soutenue dans le premier groupe, 36% dans le deuxième groupe et 20% dans le troisième groupe.
Les patients ayant négativé ou diminué de 2 log la PCR VHC à 12 semaines avaient plus de chance de répondre au traitement : 56% des patients ont négativé leur PCR VHC à la 72e semaine dans le groupe 1 versus 30% dans le groupe 3. La tolérance du traitement était moyenne, puisqu’il y eu 25 à 40% d’arrêts de traitement prématurés pour effets secondaires, avec 25% chez les patients du groupe 1.
La seconde étude, publiée par Chung et coll., correspond aux résultats de l’étude ACTG A5071. Ont été inclus dans cette étude randomisée, multicentrique et prospective des patients coinfectés par le VIH et le VHC, naïfs d’interféron, quel que soit leur score de fibrose (10% des patients avaient une cirrhose à l’inclusion), et avec une moyenne de CD4 à 490.
Les 133 patients ont été traités pendant 48 semaines et randomisés en 2 bras. Dans le bras 1, 66 patients étaient traités par INF peg (180 mg/semaine) et ribavirine; dans le bras 2, 67 patients recevaient de l’INF standard (6 millions d’unités 3 fois par semaine pendant 12 semaines, puis 3M x 3/semaine) et de la ribavirine. Dans les 2 bras, la dose de ribavirine était progressive, avec 600 mg par jour pendant 4 semaines, 800 mg les 4 semaines suivantes, puis 1000 mg par jour.
Les auteurs de cette étude distinguaient 2 objectifs : apprécier l’efficacité virologique, et l’efficacité histologique, de l’association INF peg + ribavirine.
Une première évaluation été effectuée à la semaine 24 : si la PCR VHC était négative, le traitement était poursuivi sans modification; en revanche, si la PCR restait positive, une biopsie hépatique était réalisée. Si on observait une diminution de 2 points du score de fibrose, le traitement était pousuivi ; dans le cas contraire, le traitement était arrêté.
A la 48e semaine, 41% des patients sous INF peg et ribavirine avaient une PCR VHC négative versus 12% dans l’autre bras, la différence étant très significative. Le pourcentage de réponses soutenues (SVR), quel que soit le génotype, était de 27% dans le bras sous INF peg versus 12% dans le bras INF standard. En cas de génotype 1, on notait 14% de SVR dans le groupe de patients traités par INF peg versus 6% dans l’autre bras. Pour les génotypes 2 et 3, on observait 73% de SVR dans le bras INF peg versus 33% dans l’autre bras (p<0,001).
Le traitement a été arrêté prématurément dans 12% des cas pour effets secondaires, avec surtout une dépression apparaissant dans les 24 premières semaines.
L’étude histologique a montré 35% de réponses histologiques significatives (diminution de 2 points des lésions) non corrélées aux résultats virologiques.
Dans cette étude, les auteurs ont cherché les facteurs prédictifs de bonne réponse (SVR) au traitement : ils relèvent le traitement par INF peg et ribavirine, un génotype non 1, l’absence d’antécédents d’usage de drogues, une charge virale VIH plasmatique indétectable, et un Karnofsky à 100%.
Ces deux articles présentent les premières études d’efficacité du traitement par interféron pégylé et ribavirine dans le traitement de l’hépatite C chronique chez des patients coinfectés par le VIH et le VHC. Comme chez les patients monoinfectés par le VHC, le traitement par INF peg et ribavirine donne de meilleurs résultats que l’association d’INF standard et de ribavirine. Cependant, chez les patients coinfectés, le taux de réponse soutenue est moins bon que chez les monoinfectés, alors même que les patients ne sont que peu immunodéprimés avec, dans les 2 études, environ 500 CD4 à l’inclusion. Cette moindre efficacité est probablement multifactorielle: on peut relever une charge virale VHC plus élevée initialement en cas de coinfection, ainsi qu’une réponse immune moins efficace vis-à-vis du VHC. Par ailleurs, l’étude de Chung et coll. montre que les CD4 ne font pas partie des facteurs prédictifs de bonne réponse.
Ces deux études confirment que, comme chez les patients monoinfectés, la négativation ou la baisse significative (de 2 log) de la PCR VHC à la douzième semaine est un facteur prédictif de réponse soutenue.
Le taux de réponse soutenue (PCR VHC négative 6 mois après l’arrêt du traitement) est plus élevé dans l’essai Apricot que dans l’essai ACTG: 40% versus 27%. Cette différence est probablement liée aux doses trop faibles de ribavirine données dans l’essai ACTG, au pourcentage plus élevé de patients ayant un génotype 1 (78% dans ACTG versus 60% dans Apricot), et au pourcentage plus élevé de patients d’origine africaine dans l’essai ACTG5071 - patients dont il a été prouvé qu’ils étaient moins bons répondeurs à l’interféron (32% versus 11%). Des facteurs d’adhérence ont également pu contribuer à cette différence - mais il n’y a pas de données en la matière dans ces 2 articles et ceux-ci sont difficilement comparables.
L’essai ACTG5071 nous apporte également des résultats histologiques du traitement par INF peg et ribavirine. La majorité des patients qui ont une réponse virologique sous traitement ont en parallèle une amélioration histologique. Mais il est intéressant de noter que un tiers des patients n’ayant pas de réponse virologique présente cependant une amélioration histologique.
En conclusion, ces deux études confirment l’efficacité du traitement par INF peg et ribavirine des hépatites C chroniques chez les patients coinfectés, notamment pour les génotypes 2 et 3, et nous incitent à réfléchir à d’autres thérapeutiques.

Comparaison des essais Apricot et ACTG 5071

Apricot

ACTG 5071

génotype 1 (% patients)

60%

78%

cirrhose (% patients)

16%

10%

ETR*

40%

44%

SVR**

40%

27%

SVR (génotype 1)

29%

14%

SVR (génotype 2 et 3)

62%

73%

arrêt prématuré de traitement

25%

12%

* réponse en fin de traitement
** réponse 6 mois après l’arrêt du traitement