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n°117 - juillet/août 04

 


VIH - METABOLISME

Rosiglitazone et lipodystrophies : espoirs déçus

 

Laurence Slama

service des maladies infectieuses et tropicales, Hôpital Tenon (Paris)

 






No effect of rosiglitazone for treatment of HIV-1 lipoatrophy : randomised, double-blind, placebo-controlled trial
Carr A., Workman C., Carey D., Rogers G., Martin A., Baker D., Wand H., Law M., Samaras K., Emery S., Cooper D.A.
The Lancet, 2004, 363, 429-38

On espérait que la prise en charge des lipodystrophies chez les patients sous antirétroviraux aurait pu trouver un nouveau souffle grâce à un antidiabétique, la rosiglitazone, capable d'augmenter les graisses sous-cutanées. Mais une étude très attendue parue dans Lancet présente des résultats décourageants.

 

Le syndrome des lipodystrophies apparu chez des patients infectés par le VIH, traités par multithérapie, est une préocupation majeure dans la prise en charge des effets indésirables du traitement antirétroviral ; au moins 50% des patients séropositifs pour le VIH-1 et sous traitement antirétroviral en sont affectés. Ces troubles de la répartition des graisses ont un retentissement sociopsychologique, et peuvent conduire à une moindre adhérence.
Différentes stratégies de prise en charge de ces complications ont été évaluées. Parmi celles-ci, l’utilisation des thiazolidinédiones (rosiglitazone, pioglitazone), nouvelle classe d’antidiabétiques oraux, a fait l’objet d’une étude australienne réalisée par Andrew Carr et son équipe, dont les résultats, parus dans le Lancet, étaient très attendus.
Le choix de cette molécule est intéresant, compte tenu de son mécanisme physiopathologique. L’hypothèse est que la rosiglitazone améliorerait la lipoatrophie chez les patients en jouant un rôle stimulateur de la différenciation adipocytaire par activation des récepteurs PPARGamma. Une augmentation de la graisse sous-cutanée avait de fait été décrite chez des patients diabétiques de type 2 et dans les lipodystrophies congénitales.
Dans l’étude d’Andrew Carr, 108 patients lipoatrophiques sous traitement antirétroviral ont été inclus entre décembre 2001 et juin 2002. Il s’agissait d’un essai randomisé en double aveugle : rosiglitazone à 4 mg deux fois par jour (n=53), versus placebo (n=55) pendant 48 semaines.
Les patients inclus devaient tous être séropositifs pour le VIH-1, sous traitement antirétroviral stable (quel qu’il soit) depuis 12 mois, et lipodystrophiques ; la lipodystrophie était définie par l’observation, à l’examen clinique, d’une lipoatrophie et/ou d’une accumulation de graisses au niveau des bras, du tronc, de l’abdomen, des jambes, des fesses. La lipodystrophie aura été constatée par le patient lors d’un autoquestionnaire et validée par l’investigateur. Parmi les critères de non inclusion, on retiendra les cardiopathies (indice cardiaque de dyspnée de la New York Heart Association > 2), les traitements hypolipémiants et hypoglycémiants, et les corticothérapies.
Sur les 108 sujets, 98% étaient des hommes, 17% étaient au stade sida ; 61% des patients étaient sous antiprotéase. 3 patients ont été perdus de vue, et 6 patients ont arrêté l’étude dans chaque groupe, dont 4 en raison d’effets indésirables (3 dans le groupe rosiglitazone pour 1 dans le groupe placebo). Le principal critère de jugement était l’évolution de la graisse des membres, mesurée sur un dexa scanner, avec mesure de la masse grasse et de la masse maigre.
La comparaison des résultats des deux bras n’a pas montré de différence significative selon le critère de jugement principal. La rosiglitazone n’a pas montré de bénéfice en termes de coupe de dexa-scanner au niveau L4, d’indice de masse corporelle, ou de mesures anthropométriques, ni en termes de bénéfice subjectif pour le patient. Par contre, l’adiponectine plasmatique, qui est un marqueur de la différenciation adipocytaire, était augmentée de façon significative dans le bras rosiglitazone.
Cependant, plusieurs questions restent en suspens, qui concernent notamment la surreprésentation des hommes dans cet échantillon, la durée de l’essai, ou encore la dose utilisée de rosiglitazone. Il faut également remarquer, en ce qui concerne les associations d’antirétroviraux, une prédominance de d4T chez 53% des patients du groupe rosiglitazone versus 29% dans le groupe placebo.
Par ailleurs, il serait intéressant de préciser si le mécanisme de la lipodystrophie chez les patients séropositifs est différent de celui des patients diabétiques non-insulino dépendants (DNID) ou souffrant de lipodystrophie congénitale. On pourrait également suspecter la toxicité intrinsèque des antirétroviraux sur les adipocytes, ce qui pourrait expliquer l’inefficacité de la rosiglitazone.
Enfin, les méthodes utilisées pour évaluer la lipodystrophie peuvent être discutées : le critère de jugement principal est le dexa scanner, dont on connaît certes l’excellente reproductibilité; mais est-ce la meilleure méthode d’évaluation des anomalies de répartition des graisses au cours de la lipodystrophie ?
La dernière question concerne la population choisie. On peut supposer que la rosiglitazone, puisqu’elle favorise la différenciation adipocytaire, agirait de façon plus efficace en préventif de la lipodystrophie qu’en curatif, lorsqu’il n’y a plus d’adipocytes.
En conclusion, les résultats de cette étude, bien menée, mais dont les résultats sont décourageants, laissent cependant plusieurs questions en suspens. On peut par ailleurs s’interroger sur l’intérêt éventuel de la pioglitazone, autre représentant de la même classe d’antidiabétiques. Sans oublier que le mécanisme d’apparition de la lipodystrophie reste à définir, ainsi que les examens permettant son évaluation.