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n°117 - juillet/août 04

 


VIH - GIGAHAART

Bénéfice de la stratégie interruption /gigathérapie chez les patients en échec sévère

 

Jacques Durant

Service d'infectiologie, Hôpital de l'Archet (Nice)

 






Benefit of treatment interruption in HIV-infected patients with multiple therapeutic failures : a randomized controlled trial (ANRS 097)
Katlama C., Dominguez S., Gourlain K., Duvivier C., Delaugerre C., Legrand M., Tubiana R., Reynes J., Molina J.-M., Peytavin G., Calvez C., Costagliola D.
AIDS, 2004, 18, 217-226

Les multithérapies puissantes de type gigaHAART et les interruptions de traitement font partie des stratégies en cas d'échec thérapeutique sévère. L'hypothèse de l'étude de Christine Katlama et coll. est que les interruptions thérapeutiques pourraient permettre d'améliorer le profil génotypique de résistance, de façon à conférer à la réintroduction ultérieure d'une multithérapie antirétrovirale une plus grande efficacité virologique.

 

Parmi les alternatives qui peuvent être envisagées pour les patients infectés par le VIH en échecs répétés de leurs traitements antirétroviraux, une multithérapie de sauvetage comportant 7 à 8 molécules a été proposée.

L’article de Christine Katlama et coll. paru dans Aids analyse les résultats de 68 patients en échec thérapeutique suivis dans 19 centres hospitaliers français. Tous les patients présentaient des critères d’échec virologique sévère définis par des CD4 inférieurs à 200/mm3 et un ARN-VIH supérieur à 50000 copies/ml. Cette étude ouverte mais randomisée, baptisée "gigathérapie", avait pour objectif d’évaluer l’impact d’un traitement constitué d’au moins 7 à 8 molécules. Les patients étaient randomisés dans 2 groupes : traitement immédiat (mise en place du traitement pendant 24 semaines) ou traitement différé (mise en place du traitement après 8 semaines d’interruption thérapeutique).
Actuellement, il n’y a pas de recommandations bien établies sur les options thérapeutiques des patients multitraités en échec virologique sévère.
L’hypothèse de cette étude consistait à dire que les arrêts thérapeutiques programmés peuvent modifier chez certains patients le profil génotypique de résistance voire même retrouver un phénotype sauvage qui pourrait, en cas de ré-introduction des antirétroviraux, avoir une plus grande efficacité virologique. Cette hypothèse, bien évidemment, doit analyser le bénéfice/risque d’une telle interruption thérapeutique tant sur le plan clinique, avec le risque de développement d’infections opportunistes, que sur le plan virologique, avec le risque de déplétion immunitaire.

Dans cette étude, les critères d’inclusions des patients étaient les suivants : âge > 18 ans, ARN-VIH > 50000, CD4 < 200/mm3, absence d’infection opportuniste, une hémoglobine >10g/l, des polynucléaires > 750/mm3, des transaminases < 5 fois la normale et des plaquettes > 50x109/l.
Les patients devaient avoir reçu au moins deux inhibiteurs de protéase (IP), un analogue non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) et au moins deux analogues de la transcriptase inverse (INTI).
Le traitement après inclusion dans l’étude devait contenir 7 à 8 molécules antivirales dont 3 à 4 INTI, 1 INNTI et 3 IP (norvir 400 mg x 2 + agénérase 600 mg x 2 associé à un troisième IP : indinavir 400 mg x 2, nelfinavir 1250 mg x 2 ou saquinavir 600 mg x 2). Après septembre 2000, un amendement du protocole a permis de rajouter du lopinavir 400 mg x 2 + ritonavir 300 mg x 2 à la place de l’agénérase. L’investigateur avait le choix de la combinaison thérapeutique en fonction de l’historique du patient et des éventuelles intolérances médicamenteuses.

Les patients étaient suivis aux semaines 1, 2, 4, 8, 12, 16, 20 et 24. Des dosages plasmatiques résiduels pour les IP et les INNTI ont été pratiqués à l’état d’équilibre, c’est-à-dire après 2 semaines, et à chaque visite.
Le critère principal d’efficacité était la décroissance d’au moins 1 log d’ARN-VIH après 12 semaines de traitement dans le groupe immédiat et 20 semaines dans le groupe différé. L’analyse statistique a été effectuée en intention de traiter, les données manquantes étant considérées comme des échecs.
68 patients à un stade avancé de l’infection VIH, avec une médiane de CD4 à 27/mm3 et une charge virale plasmatique à 210000 copies/ml, étaient évaluables. Le nombre moyen de mutations retrouvées pour les trois classes thérapeutiques était de 13 (6-18).

Après 12 semaines, la gigathérapie s’est avérée plus efficace dans le groupe avec interruption préalable. Le pourcentage de patients avec une réduction de plus de 1 log était de 68% dans le groupe différé contre 26% dans le groupe immédiat (p=0,0077) (voir figure 1). L’augmentation médiane de CD4 était de +51 dans le groupe différé et de +7 dans le groupe immédiat (p=0,047). 65% des patients dans le groupe immédiat avaient des dosages optimaux, contre 74% dans le groupe différé.

En analyse multivariée, la réversion d’au moins une mutation, des concentrations plasmatiques optimales et l’utilisation de lopinavir ont été des facteurs pronostiques associés à une bonne réponse virologique.
Sur les 31 patients évaluables du groupe différé, 52% (16/31) ont réversé leurs mutations sur au moins une des trois classes thérapeutiques. 32,5% des isolats étaient sensibles à plus de 4 molécules. Seul un patient a retrouvé une souche virale sauvage.
22% (15/68) des patients ont développé une infection opportuniste (candidose oesophagienne, sarcome de Kaposi, infection disséminée à Mycobacterium avium, nocardiose, cryptosporidiose...) ou une affection tumorale de type lymphome. La fréquence de ces infections sévères n’est pas différente dans les deux groupes.
Après 1 an d’évolution, 4 patients sont décédés (2 dans chaque bras). Parmi les 64 patients restants, seuls 47% du groupe différé et 22% du groupe immédiat sont restés dans l’étude.

En conclusion, cette étude met clairement en évidence qu’après un court arrêt thérapeutique et chez des patients présentant des souches multirésistantes, une gigathérapie entraîne un bénéfice viro-immunologique. Néanmoins, cette stratégie ne pourra être proposée qu’à des personnes motivées, conscientes de leur situation d’échec sévère et des conséquences de cette lourde thérapie de sauvetage. Seuls environ un tiers des patients sont restés dans l’étude à un an.
La présence de concentrations optimales d’antirétroviraux chez plus de deux tiers des patients confirme bien que cette étude a été proposée à des patients volontaires. Nous avons peu de données chiffrées concernant les effets secondaires de ces traitements, si ce n'est qu’un quart des patients ont présenté des effets graves. Toutes ces données tentent à démontrer que le bénéfice de cette stratégie reste, même à court terme, modéré.

Dans cette étude, deux tiers des patients présentent un haut niveau de résistance. Il est important de redéfinir cette notion de résistance, voire de parler plus précisement en termes de diminution de sensibilité aux antirétroviraux. La souche prédominante sequencée peut ne pas représenter fidèlement les différentes quasi-espèces. Une analyse génotypique des différents clones viraux du patient pourrait faire envisager d’autres solutions thérapeutiques. Cette étude a bien démontré que, même chez des patients qui n’ont pas réversé leurs mutations de résistance après 8 semaines, une réduction de la charge virale peut quand même être observée.
Cette étude a donc permis de donner des résultats concluants sur la faisabilité et le bénéfice d’une telle stratégie chez des patients en impasse thérapeutique, pour lesquels peu de solutions sont offertes.