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n°115 - avril/mai 04

 


VIH - CARDIOLOGIE

Incidence de l'infarctus du myocarde chez les patients atteints par le VIH et traités

 

Franck Boccara

service de cardiologie, CHU Saint-Antoine (Paris)

 




Combination antiretroviral therapy and the risk of myocardial infarction
Sabin C.A., Weber R., d’Arminio Monforte A., El-Sadr W.M., Reiss P., Thiebaut R., Morfeldt L., De Wit S., Pradier C., Calvo G., Law M.G., Kirk O., Phillips A.N., Lundgren J.D., Data Collection on Adverse Events of Anti-HIV Drugs (DAD) Study Group
The New England Journal of Medicine, 2003, 349, 1993-2003

Increased risk of myocardial infarction with duration of protease inhibitor therapy in HIV-infected men
Mary-Krause M., Cotte L., Simon A., Partisani M., Costagliola D., Clinical Epidemiology Group from the French Hospital Database
AIDS, 2003, 17, 2479-86

Deux études récentes confirment l'augmentation du risque d'infarctus du myocarde dans la population infectée par le VIH et traitée par antirétroviraux. Ces études observationnelles montrent que le risque d'infarctus augmente notamment avec la durée d'exposition aux antiprotéases, et militent pour une prise en charge globale des facteurs de risque cardiovasculaire dans le suivi de l'infection à VIH.

Une première étude, française, a été réalisée par l'équipe de M. Mary-Krause et D. Costagliola1 à partir de la base de données du DMI 2. Cette étude rétrospective et observationnelle a permis d'inclure plus de 34976 sujets infectés par le VIH (VIH-1 et VIH-2), entre 1996 et 1999, avec un suivi médian de 32 mois, dans 68 hôpitaux universitaires. Les données de la base étaient colligées de façon prospective. Etaient renseignés : le groupe de transmission de l'infection, les valeurs de CD4 et de charge virale, les manifestations cliniques, les traitements, l'inclusion dans un essai thérapeutique, et, le cas échéant, la cause du décès. Un formulaire de suivi était rempli et inclus dans la base de données tous les six mois au minimum, ou bien à chaque hospitalisation.

L'étude visait à déterminer si l'incidence de l'infarctus du myocarde (IDM) dans la population infectée par le VIH est ou non plus élevée que dans la population générale du même âge. Dans un second temps, il s'agissait également de mettre en évidence les facteurs de risque d'IDM dans cette population (mesurés à l'aide d'une analyse uni/multivariée selon un modèle de Cox). Le critère d'inclusion de cette étude était l'infarctus du myocarde défini par une augmentation de la troponine, des CPK ou de la myoglobine, associée à l'un au moins des signes suivants : ischémie, onde Q pathologique à l'électrocardiogramme, ou modification électrique évoquant une ischémie (sus ou sous décalage du segment ST ou intervention coronaire : angioplastie coronaire). Les critères d'exclusion étaient les infarctus du myocarde en cours ou anciens. Les femmes étaient également exclues, puisque l'incidence de l'IDM dans la population féminine non infectée est très faible, et puisque dans la base de données seulement 6 femmes ont présenté un IDM.
En analyse multivariée, le taux de CD4 initial, et l'exposition aux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) comme aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) n'influençaient pas le risque d'IDM. En revanche, l'incidence de l'IDM était plus élevée chez les patients âgés (risque augmenté de 42% par décade).
Surtout, le risque était multiplié par deux chez les patients exposés au traitement par inhibiteur de la protéase (IP). 66 IDM ont ainsi été diagnostiqués et validés chez les 34976 sujets de l'étude, pour un suivi correspondant à 88000 patients/année. Parmi ces 66 IDM, 49 sont survenus chez des patients sous traitement antirétroviral incluant une antiprotéase. Le risque d'IDM était plus élevé en cas d'exposition aux IP qu'en population générale (l'incidence d'IDM de référence en population générale du même âge étant pour cette étude de 10,8 pour 10000 patients/année). Les auteurs, ayant divisé l'exposition aux IP en trois périodes (moins de 18 mois, entre 18 et 29 mois, plus de 30 mois), montrent en outre que le risque d'IDM augmente avec la durée d'exposition aux IP : estimation de l'incidence de l'IDM à 8,2 chez les patients sous IP depuis moins de 18 mois, à 15,9 pour une exposition entre 18 et 29 mois, et à 33,8 chez les patients exposés pendant plus de 30 mois. Si les patients exposés aux IP pendant moins de 18 mois ont un risque comparable à la population générale, et si les patients exposés entre 18 et 29 mois ont un risque supérieur mais de façon non significative, en revanche, chez les patients exposés aux IP durant plus de 30 mois, le risque d'IDM est donc trois fois plus élevé (SMR [standardized mortality ratio] 2,9 ; IC 95% : 1,5-5,0).
Cependant, on peut critiquer le fait que les différents facteurs de risque cardiovasculaire n'aient pas été pris en compte dans l'analyse multivariée (hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie, diabète, hypertension artérielle et tabagisme). Il aurait pourtant été intéressant d'utiliser ces variables pour vérifier l'impact de l'exposition aux IP sur le risque d'IDM. Les auteurs considèrent certes que l'absence d'analyse des facteurs de risque cardiovasculaire connus associés n'est pas une contrainte dans cette étude, puisque la prescription d'IP entre 1996 et 1999 ne se faisait pas en fonction des facteurs de risque cardiovasculaire mais en fonction de la maladie virale. Il est vrai que, si les patients exposés aux IP avaient présenté plus de facteurs de risque cardiovasculaire que les patients sans IP, le risque d'IDM chez les patients exposés pendant moins de 18 mois aurait été bien supérieur à la population générale. On peut émettre également l'hypothèse selon laquelle le diagnostic d'IDM chez les patients affectés par le VIH en 1996 voire 1997 était sous-estimé par les médecins prenant en charge les patients. Mais dans cette étude rétrospective, l'incidence de l'IDM en 1996, 1997 et 1998 est quasi identique.
Il est possible de comparer cette enquête avec les résultats de l'étude rétrospective de Bozzette2. En effet, Bozzette ne retrouvait pas d'augmentation du taux d'admissions pour décès cardiovasculaire ou cérébro-vasculaire entre 1995 et 2001 dans une population de patients infectés par le VIH, malgré l'introduction du traitement antirétroviral. Certes, les deux études sont difficilement comparables puisque le critère d'inclusion était différent : IDM fatals et non fatals chez Mary-Krause, et admissions pour maladie cardiovasculaire chez Bozzette. Au demeurant, on notera que dans l'étude de Bozzette, malgré l'absence de liens entre admission pour maladie cardiovasculaire et traitement antirétroviral, on retrouve bien parmi les sujets exposés aux IP une augmentation du risque de maladie cardiovasculaire (Risque relatif 1,3 mais non significatif).

L'équipe de Friis-Moller, du "Data collection on adverse events of anti-HIV Drugs Study Group" a également publié récemment des résultats sur ce thème dans le New England Journal of Medicine3.
Il s'agit d'une étude internationale, prospective, observationnelle, incluant 23468 patients venant de 11 cohortes, recrutés entre décembre 1999 et avril 2001 avec un suivi allant jusqu'à février 2002, dans 188 centres situés dans 19 pays européens, aux Etats-Unis et en Australie. Le critère principal de l'étude était l'incidence de l'IDM. L'IDM était défini par une douleur thoracique typiquement angineuse, une élévation des enzymes cardiaques et/ou de la troponine, des modifications électrocardiographiques, et, en cas de décès, la nécessité d'une autopsie. L'IDM non fatal (défini par la survie 28 jours après le diagnostic initial) asymptomatique était exclu. Les facteurs de risque cardiovasculaire étaient renseignés (antécédent familial précoce de maladie coronaire, antécédent personnel de maladie coronaire, diabète, tabagisme, hypertension artérielle, traitement hypolipémiant ou anti- hypertenseur, lipodystrophie, et taux de cholestérol total, d'HDL cholestérol et de triglycérides). 24% des patients de la cohorte étaient de sexe féminin, et l'âge médian était de 39 ans. La durée médiane d'infection par le VIH était de 3,5 ans. 80% des patients de l'étude avaient été exposés à au moins une drogue antirétrovirale, et 74% à une combinaison antirétrovirale. La durée cumulée moyenne d'exposition à une combinaison de traitement antirétroviral était de 1,9 an. Les caractéristiques des facteurs de risque de cette population étaient les suivants : 56% des patients étaient des fumeurs actifs ou sevrés, 2,8% étaient diabétiques, 7,2% hypertendus et 46% présentaient une dyslipidémie définie par les critères NCEP III.
126 patients ont présenté un IDM pendant le suivi (incidence : 3,5 événements pour 1000 patients/année). 91% de ces IDM sont survenus chez l'homme ; 29% étaient fatals.
On retrouve une augmentation de l'incidence de l'IDM en fonction de la durée de l'exposition à une combinaison antirétrovirale. Après ajustement pour les facteurs de risque cardiovasculaire, incluant l'âge, le risque d'IDM augmente de 26% par année d'exposition à une combinaison antirétrovirale. D'autres facteurs habituels étaient associés de façon indépendante à la survenue d'IDM : l'âge, le tabagisme, un antécédent de maladie cardiovasculaire, le sexe masculin, l'augmentation du cholestérol total, des triglycérides, et la présence d'un diabète. En revanche, ni les marqueurs d'infection au VIH, ni la présence d'une lipodystrophie n'étaient associés à une augmentation du risque d'IDM dans cette étude. L'analyse de l'étude DAD est peut-être trop précoce pour pouvoir définir d'autres facteurs associés au risque d'IDM, comme le type de drogues antirétrovirales utilisé ou la classe thérapeutique.

Comme le soulignent les auteurs de l'étude rétrospective de Mary-Krause1 et de l'étude prospective DAD3, seule une étude randomisée serait capable de démontrer l'association causale entre le traitement antirétroviral et l'incidence de l'IDM que suggèrent ces deux études observationnelles. Reste que de telles études sont évidemment impossibles à réaliser en raison du bénéfice déjà démontré du traitement antirétroviral sur la survie globale des patients infectés par le VIH. En effet, le bénéfice des antirétroviraux sur la survie globale n'est pas remis en cause par le sur-risque modéré de présenter un IDM après une certaine durée d'exposition à ce traitement ; de fait, l'équipe DAD rappelle que le risque de mortalité annuel chez les patients infectés par le VIH avant les traitements antirétroviraux efficaces était de 20%, versus 2% dans l'étude DAD actuelle, et souligne également que, parmi les patients décédés, seuls 6,4% sont décédés d'un IDM, la progression de l'infection par le VIH demeurant la cause principale de décès.

Reste qu'il est désormais important que praticiens et patients prennent en compte les facteurs de risque cardiovasculaire dans le suivi de cette maladie devenue affection chronique. La prise en charge doit désormais être globale, et il est nécessaire de prendre en compte, à l'initiation et tout au long du traitement antirétroviral, les risques potentiels d'IDM chez les patients qui présentent le plus de facteurs de risque cardiovasculaire. Tout doit être mis en oeuvre pour réduire ceux des facteurs de risque qui peuvent être modifiés, comme le tabagisme ou la sédentarité, ou pris en charge, comme l'hypertension artérielle, le diabète, l'obésité, ou la dyslipidémie.

Les points clés

Aucune des deux études ne retrouve d'association entre les marqueurs de l'infection à VIH (charge virale et CD4) et le risque d'infarctus du myocarde. 

L'incidence de l'infarctus du myocarde augmente avec la durée d'exposition à une combinaison antirétrovirale dans les deux études. L'étude française précise que cette augmentation n'est pas associée à l'exposition aux INTI et aux INNTI, mais qu'elle est corrélée à la durée d'exposition aux antiprotéases.

Le bénéfice des antirétroviraux sur la survie globale n'est toutefois pas remis en cause par le constat de ce sur-risque modéré d'infarctus du myocarde. En revanche, ce constat milite pour une prise en charge globale des facteurs de risque cardiovasculaire chez les patients sous antirétroviraux.


1 - Mary-Krause M, Cotte L, Simon A, Partisani M, Costagliola D ;
and the Clinical Epidemiology Group from the French Hospital Database
"Increased risk of myocardial infarction with duration of protease inhibitor therapy in HIV-infected men"
AIDS, 2003, 17, 2479-86

2 - Bozzette SA, Ake CF, Tam HK, Chang SW, Louis TA
"Cardiovascular and cerebrovascular events in patients treated for human immunodeficiency virus infection"
N Engl J Med, 2003, 348, 702-10

3 - Friis-Moller N, Sabin CA, Weber R, d'Arminio Monforte A, El-Sadr WM, Reiss P, Thiebaut R, Morfeldt L, De Wit S, Pradier C, Calvo G, Law MG, Kirk O, Phillips AN, Lundgren JD ;
Data Collection on Adverse Events of Anti-HIV Drugs (DAD) Study Group
"Combination antiretroviral therapy and the risk of myocardial infarction"
N Engl J Med, 2003, 349, 1993-2003