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n°115 - avril/mai 04

 


LONDRES / 28-31 mars 2004

Réflexions éthiques et réglementaires sur les microbicides

 

Cédric Carbonneil, Héla Saïdi, Laurent Bélec

Inserm U430, Centre de recherches biomédicales des Cordeliers, Université Pierre et Marie Curie (Paris)

 








 

La troisième conférence dédiée aux microbicides s'est tenue à Londres, du 28 au 31 mars 2004. La première conférence de ce genre, en 2000 aux Etats-Unis, était encore confidentielle ; la deuxième, à Anvers, fut professionnelle ; mais celle de Londres, réunissant compagnies pharmaceutiques, autorités réglementaires, et 764 délégations et associations du Nord comme du Sud, était comparable aux "grandes" conférences sur le sida. C'est que la recherche sur les microbicides est en plein essor : il n'est pas impossible qu'un microbicide, certes imparfait, puisse être disponible dès 2007, cependant que le mirage du vaccin prophylactique repousse toujours plus loin les "dix ans nécessaires" à sa mise au point.
A côté des sessions de recherche fondamentale (voir l'article de R. Legrand dans ce numéro), les sessions consacrées à la recherche clinique et aux aspects éthiques et réglementaires étaient au premier plan de cette conférence, et tout particulièrement les méthodes d'investigation épidémiologique, et les essais cliniques d'ores et déjà développés dans les pays en développement. La conférence s'inscrivait dans la continuité directe de la seconde conférence de l'International Aids Society qui s'est déroulée à Paris en juillet 2003, avec une très forte représentation des pays en développement, notamment africains. Ces pays constituent en effet la principale cible du développement de formulations microbicides1.

Epidémiologie et études comportementales

Comme l'ont rappelé le panorama épidémiologique africain de Kevin de Cock, du CDC au Kenya2, et le vibrant plaidoyer de Stephen Lewis, émissaire des Nations Unies en Afrique, l'épidémie africaine progresse, en se féminisant. Ainsi au Kenya, l'incidence de l'infection par le VIH est comprise entre 18% et 33% pour les femmes entre 16 et 19 ans, alors qu'elle est de 2% à 4% pour les hommes de la même classe d'âge. Pourquoi cette différence entre hommes et femmes ? Principalement parce que les femmes ne peuvent imposer l'usage du préservatif à leurs partenaires - et quant à "changer les comportements masculins en Afrique, cela prendrait des années ; années dont les femmes africaines ne disposent pas". Telle est donc l'urgence d'un mode de prévention autre que le préservatif, qui soit sous le contrôle des femmes : l'utilisation de microbicides anti-VIH à usage intra-vaginal, sous forme de gel par exemple, constituerait un réel progrès (voir Trancriptase n°104 spécial Barcelone).
D'autant que dans tous les pays où des sondages ont été réalisés (Nigeria, Afrique du Sud, Gambie, Ethiopie, Ouganda, Thaïlande), hommes et femmes interrogés sont massivement favorables à l'utilisation de microbicides vaginaux, sous réserve que celle-ci ne perturbe pas le plaisir au cours de l'acte sexuel. De nombreuses femmes considèrent notamment que l'achat d'un gel à visée microbicide, perçu comme un produit d'hygiène vaginale, est moins gênant que l'achat de préservatifs.

Essais en cours

Plus d'une soixantaine de molécules candidates sont actuellement en cours d'évaluation pré-clinique3, seules ou en association, utilisant des tests pré-cliniques in vitro et des modèles animaux. Une vingtaine de molécules ont atteint le stade de l'évaluation clinique, avec des résultats préliminaires prometteurs d'essais cliniques de phase I, voire de phase II, et de nombreuses molécules candidates devraient être développées rapidement, grâce à des initiatives comme le programme européen Empro. Malgré les difficultés liées à la toxicité des produits, particulièrement présentes dans les esprits depuis l'échec en phase III du nonoxynol-9, annoncé à Durban en 2000, l'optimisme demeure de rigueur, puisqu'actuellement, parmi les 62 molécules à visée microbicide au cours de développement, 39 sont en évaluation pré-clinique, 18 molécules candidates ont atteint le stade des essais cliniques de phase I ou II et 5 sont en cours d'évaluation en phase III. Six molécules candidates vont également être testées au sein d'essais cliniques contre d'autres pathogènes responsables d'infections sexuellement transmissibles.
Des tampons pH acide, des inhibiteurs d'attachement ou de fusion, des anticorps monoclonaux et des inhibiteurs nucléosidiques et non nucléosidiques de la transcriptase inverse sont en cours d'évaluation en phases I et II. Les résultats d'études de phase I ont été présentés pour un gel de sulfate de cellulose à 6% administré 4 fois par jour pendant 14 jours, pour un gel de Carraguard à 0,1% administré 1 fois par jour pendant 14 jours, pour un gel de Carraguard à 3% administré 2 à 3 fois par semaine avec applicateur pendant 14 jours, pour un gel de ténofovir à 0,3% ou 1% administré 1 à deux fois par jour pendant 14 jours, pour un gel de sulfate de dextine à 4% administré 2 fois par jour pendant 14 jours, et enfin pour un gel de phtalate acétate de cellulose à 13% administré 1 fois par jour pendant 14 jours. Dans toutes ces études, la tolérance est bonne, avec pour effet indésirable le plus souvent observé des démangeaisons intra-vaginales. La plupart de ces études se poursuivront par des essais de phase II.
Enfin, le surfactant C31G (Savvy), le Buffergel, l'inhibiteur d'attachement carrageenan (Carraguard) le naphtalène sulfonate polymère PRO 2000/5, le dextrine-2-sulfate (Emmelle) et le sulfate de cellulose, sont en essais de phase III. 

Éthique et critères de soins

L'environnement éthique de ces essais cliniques était au premier plan de la conférence, notamment lorsqu'ils sont réalisés dans des pays en développement, c'est-à-dire dans la quasi-totalité des essais en cours.
Les enjeux éthiques concernent bien sûr d'abord les études cliniques de phase III : candidat microbicide versus placebo. Si les essais contre placebo sont incontournables tant qu'une formulation microbicide qui pourrait servir de référence n'a pas fait la preuve d'une certaine efficacité, il reste que les essais contre placebo pourraient conduire certaines personnes incluses à se croire protégées par le candidat microbicide alors qu'elles utilisent un placebo. Autre inquiétude majeure : il n'existe en réalité aucune réelle formulation placebo complètement validée dans le cadre de l'évaluation de microbicides, même si l'on dispose de certains candidats comme l'hydroxy-éthyl cellulose.
La réflexion éthique a également porté sur la prise en charge des patients contractant le VIH au cours des essais, clairement proclamée à Londres comme une obligation. Reste que, compte tenu du coût d'un essai clinique de phase III (jusqu'à 15 millions de dollars), peu d'investigateurs assument la prise en charge des personnes qui s'infecteront en cours de l'essai, même si, dans certains cas, il est prévu de fournir des molécules antirétrovirales aux volontaires infectées durant l'étude. Pour résoudre cette situation, il sera nécessaire d'intensifier les partenariats entre les institutions promotrices d'essais cliniques, les partenaires industriels, et les gouvernements locaux des sites d'essais, afin de créer des cadres clairs et standardisés d'études cliniques capables de prendre en charge le suivi des sujets sur le long terme.
La prise en charge des patients a d'ailleurs également été abordée au cours du débat relatif à la définition de critères de soins internationaux. Solomon Benatar4 a rappelé qu'il est nécessaire d'uniformiser les politiques d'accès aux soins, les réglementations et les considérations éthiques. Toutefois, ces standards ou impératifs réglementaires doivent-ils être définis au plan international et de manière consensuelle entre les pays développés et ceux en développement, au risque de ne pas être adaptés à la situation locale de chaque pays, c'est-à-dire au risque d'être dictés au Sud par le Nord (voir l'article de N. Dodier dans ce numéro) ?

 Réglementation et développement de microbicides

L'un des points forts de la conférence était la présence en force des institutions réglementaires internationales : la Food and Drug Administration (FDA) américaine et l'Agence européenne pour l'évaluation des médicaments (EMEA). Les instances réglementaires des pays en développement étaient également présentées au cours des interventions de T.M.M. Farley de l'OMS, et de N.K. Ganguly de l'Indian Council of Medical Research.
Timothy Farley a dressé un panorama des agences réglementaires existantes : seul un pays membre de l'OMS sur trois possède une agence réglementaire, et seuls 20% des membres de l'OMS possèdent une agence de réglementation "efficace", c'est-à-dire suffisamment financée par le gouvernement de tutelle, possédant un personnel qualifié, et suffisamment indépendante des lobbies pharmaceutiques. Ainsi, les pays en développement sont pour la plupart dépendants d'instances réglementaires extraterritoriales ; ils suivent alors les recommandations de la FDA et de l'EMEA, dont on peut se demander dans quelle mesure elles sont tributaires des situations de leurs pays de tutelle qui possèdent un système de soins efficace et un accès illimité aux antirétroviraux. Afin de favoriser l'émergence de réglementations efficaces au sein de pays en développement, l'OMS facilite le dialogue entre les pays développés et ceux en développement, et propose une aide technique. Timothy Farley a notamment évoqué le partenariat initié en 2002 par l'OMS avec l'EMEA, pour le développement au sein de ces deux institutions d'une activité d'évaluation et de préqualification des produits non destinés au marché européen. Il serait intéressant que les microbicides, essentiellement destinés aux marchés du Sud, puissent bénéficier de ces procédures d'évaluation, lorsqu'elles seront fonctionnelles.
Il a également été question du développement d'agences de réglementation efficaces au sein de pays en développement. C'est la voie choisie par l'Inde, par l'intermédiaire de l'Indian Council of Medical Research, qui a permis le développement d'études cliniques de phase I pour les microbicides en Inde. Les recommandations indiennes en matière d'essais cliniques sont moins drastiques que celles de l'EMEA et de la FDA. Les critères indiens pourraient-ils être une alternative à ceux des agences du Nord pour le développement de la recherche clinique dans les pays en développement ? Le Dr Amid, représentant l'industrie pharmaceutique indienne, a milité pour une telle piste en insistant sur les capacités de production de génériques des pays en développement.
La demande de recommandations spécifiques et consensuelles est forte chez les promoteurs d'études précliniques et cliniques sur les microbicides. Rappelons que les microbicides sont des outils prophylactiques et non thérapeutiques, utilisés sur de longues périodes, et nécessitant, par conséquent, des recommandations spécifiques aussi bien dans le cadre du développement pré-clinique que du développement clinique. La FDA et l'International Working Group on Microbicides viennent de publier des recommandations spécifiques au développement préclinique5, axées sur la nécessité de prendre en compte à la fois l'efficacité des microbicides sur l'infection et la transmission du VIH aux cellules cibles, et la tolérance vis-à-vis de l'environnement vaginal (lésion cellulaire, modifications du pH...). Il est également recommandé d'évaluer en parallèle l'efficacité de la molécule candidate sur les autres pathogènes provoquant des infections sexuellement transmissibles (HSV-2, HPV, neisseria gonorrhoeae, chlamydia trachomatis...).

Revoir le design des essais

Les recommandations actuelles ne prennent pas en compte l'effet des candidats microbicides sur les défenses vaginales innées ou acquises. En effet, l'activité pro-inflammatoire potentielle d'un microbicide est difficile à évaluer in vitro. De même, les études cliniques de phase I (qui étudient la tolérance du produit) utilisent seulement des examens visuels comme la colposcopie ; or une molécule candidate pourrait induire un recrutement massif de cellules immunitaires au niveau de la sous-muqueuse ou modifier la perméabilité de l'épithélium, et ainsi favoriser la transmission du VIH, sans que l'aspect externe de la muqueuse soit modifié. C'est ainsi que le nonoxynol-9, apparemment bien toléré lors d'essais de phase I, s'est révélé dangereux lors d'essais de phase III. Il est donc nécessaire de développer de nouveaux tests pré-cliniques et cliniques afin d'évaluer le retentissement immunologique des candidats microbicides. A Londres, l'utilisation de la biopsie cervicale ou le dosage des cytokines cervicovaginales lors des essais de phase I a été proposée, mais sans être validée.

 Perspectives

Le développement de microbicides vaginaux contre le VIH est en plein essor, mais le chemin reste difficile. Il reste notamment à évaluer des associations de plusieurs molécules de classes différentes, agissant sur des cibles complémentaires - cellulaires et tissulaires - de la traversée muqueuse du VIH. Il manque encore une molécule de référence, ayant démontré une efficacité même partielle dans un essai de phase III, qui permettrait d'une part de valider le proof-of-concept qu'une formulation microbicide est capable de prévenir la transmission hétérosexuelle du VIH, et qui d'autre part servirait de comparaison dans les futurs essais de phase III. Enfin, la participation des partenaires industriels, enfin amorcée, et celle des agences réglementaires internationales, seront déterminantes. Il s'agit aujourd'hui de définir rapidement des critères d'évaluation cliniques des microbicides, et de favoriser les interactions entre partenaires industriels et institutions publiques. Les microbicides pourraient alors représenter une alternative de prévention décisive pour la survie des femmes des pays en développement.

 

Comment agit un microbicide ?
- Par inactivation du virus dans les sécrétions vaginales, le sperme, et éventuellement dans les traces de sang qui peuvent être présentes au cours des rapports ;
- et/ou en empêchant le virus de s'attaquer aux muqueuses vaginales, prévenant ainsi la fusion du virus ou des cellules infectées avec les cellules cibles du virus ;
- et/ou en bloquant la multiplication du virus dans les cellules s'il parvenait quand même à entrer.


1 - même si la mise au point de microbicides à usage rectal, plutôt dédiés aux relations sexuelles pénio-anales homo/bi-sexuelles masculines n'est pas oubliée

2 - De Cock K
"Where are the current hot spots for heterosexual HIV transmission world-wide"
PL-03

3 - Stone A
"Microbicides : a new approach to preventing HIV and other sexually transmitted infections"
Nat Rev Drug Discov, 2002, 1(12), 977-85

4 - Benatar S
"Standards of care in research : responding to the challenge"
PL-03

5 - Lard-Whiteford SL, Matecka D, O'Rear JJ, et al.
"Recommendations for the nonclinical development of topical microbicides for HIV transmission : an update"
JAIDS, 2004, 36(1), 541-52