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n°115 - avril/mai 04

 


11e CROI - San Francisco / 8-11 fevrier 2004

Des nouvelles de l’interleukine-2

 

Laurence Weiss

Hôpital européen Georges Pompidou (Paris)

 








 

L'effet de l'interleukine-2 (IL-2) avant l'interruption d'un traitement antirétroviral efficace a été évalué dans une étude pilote (ACTG A5102)1. L'administration d'IL-2 avant un arrêt programmé de traitement est l'une des stratégies actuellement en cours d'évaluation dans le but d'éviter les toxicités à long terme des traitements antirétroviraux. Cette stratégie est en cours d'évaluation en France et aux Etats-Unis dans l'essai ANRS 118 (ILIADE)-NIH.

L'IL-2 avant une interruption du traitement antirétroviral

L'objectif de l'essai ACTG 5102 était d'évaluer l'impact de trois cycles d'interleukine-2 administrés avant l'interruption de traitement sur la durée possible d'interruption thérapeutique avec comme critère de reprise du traitement antirétroviral un chiffre de CD4<350 cellules/mm3.
47 sujets sous traitement antirétroviral ayant des CD4>500/mm3 et un ARN VIH plasmatique<200copies ont été randomisés en deux bras, le bras A - ARV + 3 cycles de cinq jours d'IL-2 à la dose de 4,5 millions d'unités sous-cutanée, deux fois par jour, toutes les 8 semaines (n = 23) - ou le bras B - ARV seul (n=24).
Après 18 semaines, tous les sujets ayant un chiffre de CD4>500 ont eu une interruption de traitement qui a été maintenue tant que les CD4 n'ont pas diminué en-dessous de 350/mm3.
Parmi les patients inclus, 91% étaient des hommes avec un âge médian de 43 ans et un chiffre de CD4 médian de 810. Le nadir des lymphocytes T CD4, disponible pour 42 des 47 patients, était de 344 en médiane (372 dans le bras A, 314 dans le bras B). La charge virale médiane pré-traitement antirétroviral était de 4,42 log dans le bras A et de 4,50 log dans le bras B. Parmi les sujets inclus, 21 avaient un traitement antirétroviral incluant un inhibiteur de protéase.
L'IL-2 a été généralement bien tolérée ; il n'y a pas eu d'effets indésirables inattendus. Dans le bras A IL-2, 10 patients ont eu des effets cliniques indésirables > grade 3, 4 sujets ont eu des effets indésirables biologiques > grade 3. Durant les interruptions de traitement, deux tableaux cliniques compatibles avec un syndrome rétroviral aigu ont été observés.
Les médianes des lymphocytes CD4 aux semaines 24 et 48 de l'interruption thérapeutique ont été de 661/671, respectivement pour le bras A et 540/480 pour le bras B. Il n'y a pas eu de différence dans l'amplitude du rebond (à la semaine 8) pour les deux bras (médiane 4,23 pour le bras A, 4,20 pour le bras B) ni dans le "set point" de charge virale après la semaine 8. La durée sans ARV était significativement plus longue dans le bras IL-2 (p=0,039), mais peu de sujets ont repris les traitements antirétroviraux, 2 sujets dans le bras A versus 6 sujets dans le bras B. L'évaluation a été réalisée à 48 semaines de l'inclusion dans l'essai.
Ces résultats préliminaires suggèrent donc que l'interleukine-2 pourrait avoir un effet bénéfique pour prolonger la durée sans traitement chez des patients qui étaient préalablement sous traitement antirétroviral et traités en phase chronique de l'infection, et encouragent à poursuivre les essais évaluant cette stratégie.

L'association IL-2 + GM-CSF

Le groupe de F. Gotch2 a rapporté les effets bénéfiques d'une immunothérapie associant interleukine-2 et GM-CSF (facteurs de croissance des monocytes et des granocytes) sur le syndrome de restauration immunitaire et sur les réponses spécifiques T anti-VIH.
Des patients à un stade avancé de la maladie VIH sous trithérapie efficace au plan virologique (charge virale sous le seuil de détection) et présentant un syndrome de restauration immunitaire associé à une infection à mycobactéries ont été divisés en deux groupes, l'un recevant HAART seul (groupe 1), l'autre recevant HAART+IL-2+GM-CSF (groupe 2). L'IL-2 a été administrée à la dose de 5 millions d'unités sous-cutanée deux fois par jour pendant cinq jours pour trois à quatre cycles. Le GM-CSF a été administré par voie sous-cutanée à la dose de 150 mg par jour pendant cinq jours. Les patients chroniquement infectés recevant un traitement antirétroviral efficace avec des lymphocytes CD4 élevés et sans syndrome de restauration immunitaire ont été utilisés comme contrôle (groupe 3).
Les chiffres médians de lymphocytes CD4 chez les patients avec syndrome de restauration immunitaire (groupes 1 et 2) ont augmenté d'une valeur pré-thérapeutique de 22 à 108 cellules après six mois de traitement, coïncidant avec le diagnostic de syndrome de restauration immunitaire.
Les patients des groupes 1 et 2 avaient de façon significative des taux plus bas de cellules T CD4 naïves, une augmentation d'expression des marqueurs d'activation du système immunitaire (HLA-DR et CD38) et des réponses T spécifiques de pathogènes faibles ou absents (en comparaison avec le groupe 3). L'immunothérapie par IL-2+GM-CSF a induit une augmentation des réponses spécifiques de pathogènes qui a été associée à une résolution clinique du syndrome de restauration immunitaire.
Cette étude, réalisée sur un faible nombre de patients, suggère que l'association IL-2+GM-CSF pourrait avoir un effet bénéfique pour augmenter l'immunité T spécifique, en particulier chez les patients à un stade avancé de la maladie, et encourage à évaluer cette stratégie.

Un agoniste moins toxique ?

Le BAY 50-47983, un agoniste sélectif de l'IL-2, induirait moins de libération de cytokines pro-inflammatoires que l'aldesleukine, actuellement utilisée. Il s'agit d'une communication du groupe Bayer. Une part de la toxicité de l'aldesleukine (Proleukin®) a été attribuée directement au relargage de cytokines pro-inflammatoires. Le BAY 50-4798 est un agoniste sélectif pour le récepteur de haute affinité IL2Ralpha-beta-gamma et a donc moins de capacité d'activer des cellules qui exprimeraient un récepteur d'affinité intermédiaire IL2Rbeta-gamma. Comparée à l'aldesleukine, le BAY 50-4798 induirait 75% moins de production d'IL-2 endogène et environ 50% moins de taux de cytokines pro-inflammatoires telles que le TNF-alpha, l'IL1-beta et IL-6 ainsi que l'interféron gamma. Le BAY 50-4798 est actuellement évalué dans un essai clinique de phase I-II chez des patients infectés par le VIH.

Mécanismes impliqués dans la non-réponse à l'IL2

Plusieurs facteurs ont été identifiés comme influençant la réponse CD4 à l'IL-2 ; il s'agit des valeurs de lymphocytes CD4 avant le traitement, du nadir de CD4 et de l'âge. Toutefois, les mécanismes impliqués dans la non-réponse à l'IL-2 restent peu clairs. L'objectif de l'étude présentée par I. Sereti, du groupe de Cliff Lane4, était d'essayer d'étudier ses mécanismes impliqués dans la non-réponse in vivo à l'IL-2. L'hypothèse testée était que la réponse CD4 à l'IL-2 peut être affectée par des modifications des sous-populations lymphocytaires T CD4 naïves ou mémoires ou par l'activation lymphocytaire T. Il s'agit d'une étude cas-contrôles. Parmi 65 patients pour lesquels des échantillons cellulaires congelés étaient disponibles et ayant participé à des études d'administration d'IL-2 durant des cycles de 5 jours par voie intraveineuse ou sous-cutanée, 16 patients ont été sélectionnés - 8 patients non répondeurs (non-réponse définie par une augmentation des CD4 après le troisième cycle à moins de 5% par rapport à la valeur avant l'administration d'IL-2) et 8 patients considérés comme répondeurs qui ont présenté une augmentation des CD4>50% par rapport à la valeur baseline après trois cycles.
Les patients non répondeurs avaient en médiane 39 ans (31 ans chez les patients répondeurs), le nadir de CD4 était de 289 dans le groupe non répondeur versus 323 dans le groupe répondeur, la charge virale était de 4,5 log et 3,9 log dans les groupes non répondeur et répondeur respectivement. Les lymphocytes T CD4 à l'entrée dans l'étude étaient de 460 dans le groupe non répondeur et 399 dans le groupe répondeur, les lymphocytes T CD4 après les cycles d'IL-2 étaient de 392 dans le groupe non répondeur versus 1015 dans le groupe répondeur.
Les populations CD4 et CD8 naïves et mémoires à l'entrée dans l'essai ne différaient pas entre les groupes répondeurs et non répondeurs, si ce n'est une diminution du nombre et du pourcentage des cellules T CD8 naïves dans le groupe des non répondeurs. Comparés au groupe de patients répondeurs, les patients non répondeurs avaient à l'entrée dans l'essai des taux plus bas de cellules T récemment immigrées du thymus (TREC), que ce soit dans la population CD4 ou CD8, et également un pourcentage plus important de cellules exprimant le marqueur Ki67, marqueur de prolifération cellulaire.
En ce qui concerne l'activation cellulaire, il a aussi été observé que l'expression du marqueur d'activation CD38 sur les lymphocytes CD4 T et CD8 des patients non répondeurs à l'entrée était plus élevée comparée aux sujets répondeurs. L'expression de la chaîne a du récepteur de l'IL-7 (CD127) a été retrouvée plus basse sur les lymphocytes TCD4 et CD8 du groupe de patients non répondeurs comparé aux patients répondeurs. Toutefois les taux plasmatiques d'IL-7 étaient comparables dans les deux groupes. Enfin, il n'a pas été observé de différence dans le pourcentage de cellules CD4 ou CD8 exprimant CD25 (chaîne a du récepteur à l'IL-2) dans les groupes répondeurs et non répondeurs.
Les auteurs concluent de ces résultats qu'une diminution du pool de cellules T CD4 naïves et mémoires centrales ou de cellules CD4 exprimant CD25 ne semble pas représenter un des mécanismes principaux de la non-réponse à l'IL-2. En revanche, une augmentation de l'activation du système immunitaire dans le pool des lymphocytes T, reflétée par une augmentation d'expression de CD38 et de Ki67 ainsi qu'une diminution des TREC (diminution de l'activité thymique) a un effet négatif sur la réponse lymphocytaire T à l'IL-2.

Ces résultats sont tout à fait intéressants puisqu'ils pourraient permettre de comprendre la non-réponse à l'IL-2 dans un sous-groupe de patients jeunes qui par ailleurs ne présentent pas, à l'évidence, l'un des facteurs pré-cités et associés à une moindre réponse à l'IL-2. L'effet de la réplication virale persistante n'a pas pu être abordé dans cette étude. Toutefois, d'autres études ont montré que malgré une charge virale contrôlée, il persistait une activation du système immunitaire qui était d'ailleurs majorée en cas de Blips. L'effet d'une réplication virale persistante sur la réponse CD4 à l'IL-2 mérite toujours d'être évalué.

IL-2 dans la coinfection VIH-VHC

Dans le cadre de la coinfection VIH-VHC, les résultats d'un essai pilote ACTG A5088 ont été présentés5. Il s'agit d'un essai évaluant l'effet de l'IL-2 à faibles doses administrée quotidiennement en association à une bithérapie associant Interféron pégylé alpha2b + ribavirine sur la réponse virologique VHC. Les critères d'inclusion principaux étaient les suivants : chiffre CD4 >300, ARN-VIH plasmatique <5000, hépatite C chronique avec PCR VHC positive dans le plasma. 23 patients ont été inclus. A l'entrée, les ALAT étaient normales chez 28% des patients, la médiane de charge virale VHC était de 7,5 millions de copies. En ce qui concerne l'infection VIH, 57% des patients avaient une charge virale < 50 copies, la médiane des lymphocytes CD4 était de 648 ; 22% des patients avaient entre 300 et 400 CD4, 17% entre 400 et 500, 30% des patients (soit 7 patients) avaient plus de 700 CD4.
Le "design" de l'essai était le suivant : il s'agissait d'un essai pilote ouvert non comparatif. A l'entrée les patients recevaient de l'IL-2 à la dose de 1,2 million unités/m2 par jour. A la semaine 12, la bithérapie anti-VHC était débutée : PEG Interféron alpha2b à la dose de 1,5 microg/kg, ribavirine à des doses comprises entre 800 et 1400 mg/jour. Le traitement était poursuivi jusqu'à la semaine 60, l'évaluation de la réponse virologique soutenue était réalisée à la semaine 84. Deux patients sur les 23 inclus ont arrêté l'IL-2 avant la semaine 12, 9 patients ont arrêté l'IL-2 après la semaine 12, du fait d'effets indésirables, d'une non-adhérence ou du fait de la "décision du patient".
La réponse virologique définie comme un ARN VHC <100 copies était de 22% (n=5) à la semaine 60, de 17% (n=4) à la semaine 84. Vu le faible nombre de patients, la réponse n'a pas été évaluée en fonction du génotype du virus C.
Ces résultats sont bien entendu moins encourageants que ceux qui ont été communiqués dans le cadre des essais ACTG A5071, ANRS HC02 et APRICOT où globalement, tous génotypes confondus, la réponse en fin de traitement (S48) dans les groupes interféron pégylé était comprise entre 40% et 50%, les réponses virologiques soutenues entre 25% et 40%. Ceci est probablement lié à de nombreux arrêts de traitement possiblement favorisés par l'IL-2 et indique que cette stratégie de coadministration d'IL-2 à faibles doses administrée parallèlement à une bithérapie anti-VHC doit être abandonnée.
Ces résultats ne remettent pas en question l'évaluation d'une stratégie d'administration discontinue d'IL2, d'autant que les effets immunologiques attendus de l'administration discontinue d'IL-2 et de l'administration d'IL-2 quotidienne à faible dose sont totalement différents.


1 - Henry K, Tebas P, Cherng D et al.
"Interleukin-2 (IL-2) prior to stopping effective antiretroviral therapy (ART) prolongs time off treatment : initial results of a pilot study utilizing CD4+ T cell < 350 cells/mm3 as the threshold for restarting ART (ACTG A5102)"
11th CROI, San Francisco 2004, absctract 510

2 - Imami N, Pires A, Nelson M et al.
"Beneficial effects of IL-2 and GM-CSF immunotherapy in immune restoration disease and on HIV-1 specific T-cell responses after antiretroviral therapy"
11th CROI, San Francisco 2004, absctract 509

3 - Steppan S, Eckart M, Greve J, Cassell D
"BAY 50-4798, an IL-2 selective agonist, is associated with lower levels of cytokine production than aldesleukin"
11th CROI, San Francisco 2004, absctract 521

4 - Sereti I, Sklar P, Ramchandani M et al.
"Increased immune activation is associated with decreased responsiveness to in vivo IL-2 administration"
11th CROI, San Francisco 2004, absctract 213

5 - Glebsy MJ, Bassett R, Alston B et al.
"Pilot study of low dose daily Interleukin 2 plus Pegylated-Interferon a2b and Ribavirin in patients with HCV/HIV co-infection : ACTG A 5088"
11th CROI, San Francisco 2004, absctract 818