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n°112 - novembre 03

 


VIH - OBSERVANCE

Etude de la relation complexe entre observance et résistance

 

Patrizia Carrieri

Inserm U379 (Marseille)

 






Association between adherence to antiretroviral therapy and HIV drug resistance
Sethi A.K., Celentano D.D., Gange S.J., Moore R.D., Gallant J.E.
Clinical Infectious Diseases, 2003, 37, 1112-1118

L'étude de Sethi et coll. apporte une importante contribution méthodologique pour la construction d'une analyse longitudinale d'observance. Mais elle contribue aussi à la compréhension de la complexe relation entre observance et apparition de mutations résistantes parmi des personnes en succès virologique.

L'introduction des multithérapies antirétrovirales s'est traduite par une diminution sans précédent de l'incidence des infections opportunistes et de la mortalité, ainsi que, par voie de conséquence, d'une augmentation du nombre de personnes atteintes par le virus. Pour les personnes traitées par multithérapies pour leur infection à VIH, l'apparition de résistances est une menace croissante, et probablement l'inévitable conséquence de la "chronicisation" de la prise en charge thérapeutique.
Même s'il peut exister d'autres raisons de nature biologique ou pharmacologique, la principale cause du développement d'une résistance provient d'une présence sous-optimale des médicaments dans l'organisme souvent due à la non-observance. Il existe beaucoup de littérature sur la relation entre non-observance et échec virologique. Toutefois, peu de données sont disponibles sur la relation entre observance et résistance - notamment sur le niveau "intermédiaire" d'observance qui augmente le risque de résistance.

C'est à cette problématique sur la relation entre non-observance à long terme et apparition de résistance que Sethi et coll. s'intéressent dans un article publié dans Clinical Infectious Diseases à partir d'une cohorte de patients infectés par le VIH pour lesquels l'observance et l'apparition des résistances génotypiques ont été surveillées pendant un an, à l'hôpital de John Hopkins (Moore Clinic, Baltimore).
Le point de départ des auteurs est fondé sur l'hypothèse que les patients ayant une observance sub-optimale auraient plus de risques de voir apparaître une résistance virale ; à l'inverse, les patients totalement observants ou totalement non observants aux multithérapies auraient moins de chance de développer une résistance1.

Les patients éligibles dans cette analyse étaient des patients majeurs, en succès virologique sous multithérapie, sans antécédent d'échec virologique (défini comme 2 charges virales consécutives supérieures à 500) et sans mutation majeure liée aux traitements antirétroviraux. Les patients recrutés pouvaient être non naïfs de traitement avant l'initiation des multithérapies et avoir changé de combinaison thérapeutique depuis leur mise sous multithérapie. Les données sur l'histoire thérapeutique, l'évolution de la charge virale et des CD4 et la résistance génotypique à l'inclusion dans la cohorte, ont été recueillies de façon rétrospective en utilisant les dossiers cliniques et biologiques des patients.
En ce qui concerne l'observance, les patients ont rempli un autoquestionnaire standardisé à chaque visite depuis l'inclusion, la mesure d'observance utilisée étant basée sur la proportion des comprimés pris pendant les 3 derniers jours par rapport aux comprimés prescrits pendant la même période. Pour chaque visite du suivi, "l'historique" d'observance depuis l'inclusion a été calculé comme le nombre cumulatif des comprimés pris pendant les 3 derniers jours déclarés à chaque suivi sur le nombre cumulatif des comprimés prescrits pendant les mêmes 3 derniers jours (100%, 90 - 99%, 80 - 89%, 70 -79%, 60-69% et moins de 60%).

Parmi les 364 patients éligibles, 310 ont rempli les autoquestionnaires prévus à l'inclusion, mais seulement 195 patients ont eu un génotype au cours du suivi (N = 1188 visites, médiane 7 visites par patient ; IQR : 5-9). A l'inclusion, 20% des patients ont déclaré avoir oublié au moins une dose.
Sur les 195 patients recrutés, 28 (14%) ont développé une résistance clinique pendant la période d'observation, 128 n'ont jamais développé de résistances cliniquement significatives et 38 avaient un suivi incomplet. Sur les 28 patients avec résistance documentée, 27 avaient un génotype démontrant une résistance à une molécule incluse dans la combinaison thérapeutique du patient.
L'analyse univariée a montré que les patients n'ayant pas un emploi et ceux qui avaient un bas niveau de revenus avaient plus de risques de développer une résistance. De même, les patients ayant débuté les multithérapies avec un niveau de CD4 < 200/mm3 avaient un risque accru de résistance par rapport à ceux qui avaient débuté les multithérapies à un niveau d'immunodépression moins avancé. De plus, les patients avec un niveau d'observance entre 70% et 89% avaient plus de risque (RR brut = 3,40 ; IC 95% 1,61-7,20) de développer une résistance par rapport à ceux qui avaient un niveau d'observance cumulative <70% ou >=90%.
Aucun des patients ayant une observance cumulée < 60% n'a développé des résistances au cours du suivi. La non observance aux contraintes alimentaires, le décalage de comprimés, et le fait d'avoir un nombre élevé de comprimés par jour n'étaient pas associés à l'apparition de résistances. Par contre, les patients qui avaient des difficultés à identifier le type de traitement prescrit et ceux qui avaient oublié des prises récemment avaient plus de chances de développer une résistance. L'analyse multivariée a confirmé la relation "en cloche" entre observance cumulative (RR ajusté = 2,91 ; IC95 % 1,37 - 6,20) et résistance.

Cette étude confirme les résultats de la relation "en cloche" déjà mise en évidence par Friedland et Williams et met surtout en valeur le fait que l'observance, même mesurée par autodéclaration du patient, et considérée de façon longitudinale, est associée à l'incidence de résistances. Il est vrai que la mesure cumulative de l'observance possède des avantages comme facteur pronostique de la résistance qui devient, de fait, une conséquence d'un processus continu de comportements de non-observance. De plus, une telle mesure n'est pas influencée par les changements de traitement.

Les résultats de cette étude sont intéressants, mais certains éléments présents dans l'article doivent mettre en garde sur leur généralisation.
En effet, la période d'observation pour étudier la relation entre comportement longitudinal d'observance et apparition de résistance est limitée (1 an). Il est donc possible que, pendant la fenêtre d'observation choisie et avec la puissance disponible, seulement certains types de mutations de résistance aient une chance majeure de se produire, et que la relation entre observance suboptimale et apparition de résistance soit valide seulement pour les résistances qui apparaissent parmi elles rapidement.
L'autre remarque qui nous invite à la prudence sur l'utilisation de cette mesure longitudinale de l'observance est le fait que les patients ayant développé une résistance aux traitements et ayant déclaré 100% d'observance ont un nombre de visites inférieur à celui des patients avec résistance et ayant déclaré avoir été non-observants. Il est fort possible que ces patients ayant développé des résistances et ayant déclaré 100% d'observance aient eu des épisodes de non-observance au moment des visites qu'ils ont manquées et ont donc subi une surestimation de leur niveau d'observance.

D'autre part, aucune information n'est disponible sur l'observance initiale suivant la mise sous multithérapie. Dans un article à paraître2 et visant à étudier l'impact de l'observance sur la réponse virologique et immunologique à long terme, l'existence de deux phases de l'histoire thérapeutique des patients débutant une multithérapie a été mise en évidence : la phase d'induction et la phase de maintenance. C'est l'observance initiale qui aurait l'impact le plus important sur la réponse immunovirologique à long terme, indépendamment de la réponse virologique précoce.
Le fait d'avoir choisi des patients en succès virologique n'est pas une garantie que l'observance initiale suivant la mise sous multithérapie était maximale. Il est donc possible que la relation en cloche observée ait été amplifiée du fait d'un manque d'ajustement sur l'observance pendant la phase d'induction, et qu'elle soit aussi liée à la sélection des patients.

Une autre étude sur la relation entre observance et résistance3 montre que ce sont les patients observants qui ont le plus de chance de développer des résistances. Cette apparente contradiction s'explique par le choix de la population étudiée, qui, dans cette dernière étude, s'est focalisée sur des patients en échec virologique. Il est donc possible qu'une observance maximale, en favorisant la pression de sélection chez des patients avec une réplication virale, favorise l'apparition des résistances. Dans l'étude de Sethi, ciblant des patients en succès virologique, les patients les plus observants n'augmentent pas leur risque de développer une résistance.

La question de la réversibilité du risque de résistance après des épisodes de non-observance reste ouverte. Cependant, une étude a montré que lorsque des patients en échec virologique changent de combinaison thérapeutique, la probabilité de succès virologique dépend de l'observance du patient au nouveau traitement, indépendamment du fait que le choix thérapeutique reste guidé par le génotypage.

L'étude de Sethi apporte une importante contribution, non seulement de type méthodologique, pour la construction d'une mesure longitudinale d'observance, mais aussi de type analytique, sur la compréhension de la complexe relation entre observance et apparition de mutations résistantes parmi des personnes en succès virologique.


1 - Walsh JC, Pozniak AL et al.
"Virologic rebound on HAART in the context of low treatment adherence is associated with a low prevalence of antiretroviral drug resistance"
J Acquir Immune Defic Syndr, 2002, 30, 3, 278-87

2 - Carrieri P, Raffi F et al.
"Impact of early versus late adherence to highly active antiretroviral therapy on immuno-virological response : a 3 year follow-up study"
Antiviral therapy, in press

3 - Bangsberg DR, Charlebois ED et al.
"High levels of adherence do not prevent accumulation of HIV drug resistance mutations"
AIDS, 2003, 17, 13, 1925-32