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n°111 - octobre 03

 


VIH - REPONSE

Un mécanisme à l'origine des réponses immunovirologiques dissociées ?

 

Christophe Piketty

Immunologie - Hôpital Européen George Pompidou

 






Prolonged CD4+ cell/virus load discordance during treatment with protease inhibitor-based highly active antiretroviral therapy : immune response and viral control
Sufka S.A., Ferrari G., Gryszowka V.E., Wrin T., Fiscus S.A., Tomaras G., Staats H.F., Patel D.D., Sempowski G.D., Hellmann N.S., Weinhold K.J., Hicks C.B.
Journal of Infectious Diseases, 2003, 187, 1027-37

La persistance de souches virales de phénotype NSI/R5 pourrait être un des mécanismes à l'origine des réponses immunologiques en l'absence de réponse virologique du fait de la moindre cytopathogénicité de ces souches virales. C'est la séduisante hypothèse développée par Sufka et coll.

 

Il a été mis en évidence des réponses immunologiques et virologiques dissociées chez certains patients recevant une trithérapie comportant un inhibiteur de protéase1,5. Il peut s'agir soit d'une réponse immunologique en l'absence de réponse virologique significative, soit d'une absence de réponse immunologique malgré une réponse virologique complète.
La fréquence observée des réponses dissociées dépend des critères de réponse immunologique et virologique et de l'ancienneté de la trithérapie. En définissant la réponse virologique par un gain de 50 CD4/mm3 à 6 mois et la réponse virologique par une baisse de l'ARN plasmatique du VIH d'au moins 1 log/ml ou une charge virale indétectable, des réponses immuno-virologiques dissociées sont observées chez 20 à 30% des patients recevant une trithérapie antirétrovirale incluant un inhibiteur de protéase4.
Les premières études décrivant l'évolution clinique de ces patients sont plutôt encourageantes4,6.

Dans une étude effectuée sur la cohorte française du DMI2 incluant 2236 patients ayant débuté une trithérapie entre janvier 1996 et mars 1997, le risque de progression clinique à 24 mois était significativement plus élevé pour les patients non-répondeurs immuno-virologiques (I-V-) et les patients présentant une réponse virologique en l'absence de réponse immunologique (I-V+) en comparaison aux répondeurs immunologiques et virologiques (I+V+). En revanche, il n'était pas observé de différence en termes de progression entre le groupe de patients répondeurs immunologiques et non-répondeurs virologiques (I+V-) et le groupe I+V+4.
L'évolution de ces patients à plus long terme reste encore incertaine. Dans une cohorte de 150 patients ayant reçu un inhibiteur de protéase à partir de 1996, le suivi à 30 mois suggère que les patients I+V- tendent à présenter une progression clinique plus rapide en comparaison des patients répondeurs immunologiques et virologiques2.

Les mécanismes à l'origine des réponses immuno-virologiques dissociées sont encore mal compris.
Dans le cadre des réponses immunologiques observées malgré un échec virologique, il a été évoqué un effet propre des inhibiteurs de protéase sur la durée de vie des lymphocytes7 qui pourrait être médié par un effet anti-apoptotique8.
Concernant l'aspect virologique, des mutations conférant résistance aux analogues nucléosidiques de la transcriptase inverse et aux inhibiteurs de protéase ont été mis en évidence chez les patients I+V-3,9 et pourraient altérer l'effet cytopathogène du virus. Nous ne disposons pas à l'heure actuelle de données sur l'effet cytopathogène des souches virales provenant de patients I+V-. La "fitness" (capacité réplicative) virale apparaît diminuée chez les patients I+V- mais l'est également chez les patients en échec I-V-9. Une modification du pool de cellules infectées (infection des précurseurs thymiques avec un virus de capacités réplicatives moindres) a, par ailleurs, été suggérée10,11.

Dans une étude publiée récemment, Sufka et coll. soulèvent d'autres hypothèses physiopathologiques12.
La persistance de souches virales de phénotype NSI/R5 pourrait être un des mécanismes à l'origine des réponses immunologiques en l'absence de réponse virologique du fait de la moindre cytopathogénicité de ces souches virales. Ainsi, les souches virales de phénotype NSI/R5 pourraient être prédominantes chez les patients répondeurs immunologiques et non- répondeurs virologiques alors que les souches virales SI/X4 seraient majoritaires chez les patients en échec immunologique et virologique.
Pour tester cette hypothèse, les auteurs ont comparé 20 patients répondeurs immunologiques et non-répondeurs virologiques (ARN plasmatique du VIH entre 500 et 10000 copies/ml et lymphocytes CD4 > 200/mm3) à 20 patients répondeurs immuno-virologiques et 10 patients en échec immunologique et virologique. Le groupe de répondeurs immunologiques paradoxaux était composé de 10 patients sous trithérapie comportant un inhibiteur de protéase et de 10 patients sous trithérapie comportant un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse.
Le phénotype SI/NSI a été caractérisé par culture des différents isolats viraux sur cellules MT-2. Les capacités réplicatives des différents isolats ont été mesurées à l'aide d'un virus recombinant en comparaison à la souche de référence NL4-3.

Les virus isolés chez 15 des 20 patients répondeurs immunologiques exclusifs présentaient un phénotype NSI/R5 alors que 7 virus sur 9 isolés chez les patients en échec immunologique et virologique présentaient un phénotype SI/X4 (p = 0,0007). Les capacités réplicatives étaient diminuées dans le groupe de répondeurs immunologiques (médiane de capacité réplicative des virus isolés chez les patients sous inhibiteur de protéase et les patients sous inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse respectivement de 12% et 27%). La médiane de capacité réplicative des virus isolés chez les patients en échec immunologique et virologique sous inhibiteur de protéase était également abaissé à 22%.

Au total, l'ensemble de ces résultats suggère que des virus NSI/R5 sont majoritairement isolés chez les patients répondeurs immunologiques et non-répondeurs virologiques et permet d'apporter un mécanisme physiopathologique séduisant.
Pour confirmer ces résultats, il serait intéressant d'analyser de façon longitudinale la prévalence des variants SI/X4 et NSI/R5 parmi les différents groupes de réponses immuno-virologiques avant mise sous traitement et à 6 ou 12 mois.



1 - Renaud M, Katlama C, Mallet A et al.
"Determinants of paradoxical CD4 cell reconstitution after protease inhibitor-containing antiretroviral regimen"
AIDS, 1999, 13, 669-76
2 - Piketty C, Weiss L, Thomas F et al.
"Long-term clinical outcome of HIV-infected patients with discordant immunologic and virologic responses to a protease inhibitor-containing regimen"
J Infect Dis, 2001, 183, 1328-35
3 - Kaufmann D, Pantaleo G, Sudre P, Telenti A
"CD4-cell count in HIV-1-infected individuals remaining viraemic with highly active antiretroviral therapy (HAART). Swiss HIV Cohort Study"
Lancet, 1998, 351, 723-24
4 - Grabar S, Le Moing V, Gougard C et al.
"Clinical outcome of patients with HIV-1 infection according to immunologic and virologic response after six months of highly active antiretroviral therapy"
Ann Intern Med, 2000, 133, 401-10
5 - Deeks SG, Barbour JD, Martin JN et al.
"Sustained CD4+ T cell response after virologic failure of protease inhibitor-based regimens in patients with human immunodeficiency virus infection"
J Infect Dis, 2000, 181, 946-53
6 - Piketty C, Castiel P, Bélec L et al.
"Discrepant responses to triple combination antiretroviral therapy in advanced HIV disease"
AIDS, 1998, 12, 745-50
7 - Deeks S, Hoh R, Hanley M et al.
"T-cell turnover kinetics in patients with a sustained CD4 response after experiencing virologic failure of a protease inhibitor-based regimen"
In : 6th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections
Chicago, IL : Foundation for Retrovirology and Human Health, 1999
8 - Phenix BN, Angel JB, Mandy F et al.
"Decreased HIV-associated T cell apoptosis by HIV protease inhibitors"
AIDS Res Hum Retroviruses, 2000, 16, 559-67
9 - Faye A, Race E, Obry V et al.
"Viral fitness in patients with discordant CD4 and plasma HIV-RNA evolution following protease inhibitor failure"
In : 6th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections
Chicago, IL : Foundation for Retrovirology and Human Health, 1999
10 - Lecossier D, Clavel F, Hanse A
"Improvement in CD4 T cell counts in patients with virological treatment failure : role of changes in spontaneous cell death and thymic output"
Antiviral Therapy, 2000, 5, 3, 152 (abstract 192)
11 - Stoddart C, Liegler T, Mammano F et al.
"Impaired replication of protease inhibitor-resistant HIV-1 in human thymus"
Nat Med, 2001, 7, 712-18
12 - Sufka SA, Ferrari G, Gryszowka VE et al.
"Prolonged CD4+ cell/virus load discordance during treatment with protease inhibitor-based highly active antiretroviral therapy : immune response and viral control"
J Infect Dis, 2003, 187, 1027-37