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n°109 - juillet-août 03

 


VIH - CARDIOLOGIE

L'incidence de la maladie coronaire est-elle augmentée chez le patient infecté par le VIH sous traitement antirétroviral ?

 

Franck Boccara

service de cardiologie, CHU Saint-Antoine (Paris)

 






Cardiovascular and cerebrovascular events in patients treated for human immunodeficiency virus infection
Bozzette S.A., Ake C.F., Tam H.K., Chang S.W., Louis T.A.
The New England Journal of Medicine, 2003, 348, 702-710

Une étude rétrospective, menée sur une population de plus de 36000 patients infectés par le VIH suivis en moyenne pendant 5 ans, montre que le risque d'admission à l'hôpital pour événement cardiovasculaire n'est pas augmenté. Et ce, quel que soit le traitement. Mais la faible durée d'exposition moyenne aux inhibiteurs de protéase des patients inclus dans l'étude empêche de conclure.

 

Depuis 1998, l'incidence et les facteurs de risque de la maladie coronaire chez les patients infectés par le VIH sont sujets à controverse. L'étude de Bozzette et coll. menée par le Department of Veterans Affairs américain relance le débat sur les liens entre infection par le VIH, traitement antirétroviral (troubles métaboliques induits : dyslipidémie et insulinorésistance) et risque d'augmentation de la maladie coronaire (infarctus du myocarde et angor instable).
Cette étude parue dans le New England Journal of Medicine est la plus importante en nombre de patients inclus (36766, 98% d'hommes, 52% de patients de race noire, 71% des patients âgés entre 35 et 55 ans) et en durée de suivi (1993-2001). 41,6% de ces patients recevaient un traitement par inhibiteur de protéase (IP) avec une durée d'exposition moyenne de 16 mois. 70% recevaient un inhibiteur de la transcriptase inverse ; 32% des patients de cette cohorte présentaient un taux de CD4 inférieur à 200/mm3 ; 24% de ces patients présentaient un diabète, une hypertension artérielle, une dyslipidémie ou un tabagisme actif avant la prise en charge de l'infection par le VIH.
Les résultats montrent que l'incidence des hospitalisations pour maladie cardiovasculaire (quelle qu'elle soit : maladie coronaire, insuffisance cardiaque, trouble du rythme...) a été en diminution dans cette cohorte entre 1995 et 2001. L'incidence des hospitalisations pour maladie cardio ou cérébrovasculaire passe de 1,7 à 0,9 pour 100 patients-années. Le taux de décès toutes causes confondues était diminué par 5, passant de 21,3 à 5,0 décès pour 100 patients-années. Par contre, le taux de décès pour cause cardiovasculaire est resté stable entre 1993 et 1999. Les chiffres de 2000 et 2001 ne sont pas donnés dans l'étude.

Ce travail a le mérite de nous renseigner sur une longue période de suivi à cheval avec l'introduction des inhibiteurs de protéase (IP). Ce qui pose de nombreuses limites quant à l'interprétation des résultats concernant les hospitalisations pour maladie cardiovasculaire. En effet, la raison exacte pour laquelle les patients étaient hospitalisés pour maladie cardiovasculaire n'est pas précisée dans l'étude. Nous savons que l'histoire naturelle des maladies cardiovasculaires avant et après l'ère des IP n'est pas la même. Avant les IP, les patients infectés par le VIH et le plus souvent immunodéprimés présentaient le plus souvent une péricardite (épanchement péricardique plus ou moins abondant, voire tamponnade) et/ou une myocardite (dysfonction ventriculaire gauche parfois sévère avec insuffisance cardiaque et choc cardiogénique). Depuis l'avènement des IP, l'incidence des myocardites et celle des péricardites sont en nette régression, parallèlement à l'amélioration de l'immunité. A l'inverse, il semble que l'athérosclérose en particulier coronaire soit nettement plus fréquente qu'avant l'ère des IP pour de multiples raisons : vieillissement de la population infectée par le VIH, troubles métaboliques secondaires aux IP (dyslipidémie, insulinorésistance, diabète) et durée d'exposition aux IP.

L'étude rétrospective de Bozzette et coll. ne répond pas à plusieurs questions : quelle est l'histoire naturelle des maladies cardiovasculaires avant et après les IP ? Quelle est l'incidence de la maladie coronaire exacte dans cette cohorte ? Pourquoi les décès cardiovasculaires ne sont pas en diminution alors que la mortalité totale est en très nette régression ?
Les questions auxquelles il faudra répondre dans l'avenir sont : est-ce que le traitement antirétroviral augmente le risque d'infarctus du myocarde dans la population infectée par le VIH par rapport aux patients non-VIH et aux patients infectés mais non traités ? Si la réponse est positive, quel type de traitement est en cause ?

Sur ce point, deux autres études nord-américaines récemment publiées proposent des résultats contradictoires (tableau 1). Dans une étude prospective, Klein1 observe un risque cardiovasculaire significativement accru dans une cohorte de 4159 patients VIH+ par rapport à la population non-VIH. Comme Bozzette et coll., Klein ne note aucun lien avec la prise d'un traitement par IP (durée d'exposition moyenne de 32 mois). A l'inverse, dans une étude elle aussi prospective menée sur plus de 5000 patients VIH+2, Holmberg constate que le risque d'infarctus du myocarde (IDM) est augmenté et lié à la durée de traitement chez les patients sous IP (en moyenne 42 mois sous IP).
Ces trois études ne sont pas comparables car leurs populations diffèrent, en particulier par la durée de traitement par IP. Les IP étant responsables de troubles métaboliques à long terme, leur prise prolongée pourrait constituer le plus important facteur d'accélération de l'athérosclérose. L'étude du DMI-23 à paraître prochainement confirme cette hypothèse en montrant que l'incidence des IDM dans une cohorte de plus de 20000 patients infectés par le VIH est corrélée à la durée d'exposition aux IP.
Par rapport aux sujets non-infectés par le VIH, les patients infectés ont un nombre plus important de facteurs de risque de maladie coronaire sans qu'aucune étude en groupe parallèle n'ait comparé l'incidence respective des IDM. Cela nécessiterait des études épidémiologiques de longue durée (plus de 5 à 7 ans) avec un nombre de sujets à inclure très élevé. De toute façon, les deux populations ne sont pas homogènes car il semble bien que les patients infectés par le VIH et traités présentent plus de facteurs de risque cardiovasculaire (athérosclérose) que la population non infectée (tabagisme et trouble lipidique plus fréquent).

Tableau 1. Incidence de la maladie coronaire chez le patient infecté par le VIH

études
et période
d'observation

nombre
de patients
VIH inclus

nombre
d'événements
cardiovasculaires

nombre
de patients
sous IP

durée moyenne
d'exposition
aux IP

IP+
versus
IP-

Bozzette
(rétrospective,
1993-2001)

36 766

1 207 (admissions
pour cause CV
sans précision)

15 296

16

pas de différence
HR 1,23
p = 0,57

Klein1
(prospective,
1996-2001)

4 159

47 (IDM)

2 633

32

pas de différence
6,2 vs 6,7 évts
CV pour 1 000 PA

Holmberg2
(prospective,
1993-2002)

5 672

21 (IDM)

3 247

42

risque augmenté
OR 7,1
(IC 95% 1,6 - 44,3)

évts CV : événements cardiovasculaires ; IP : inhibiteurs de protéase ; IDM : infarctus du myocarde ;
HR : Hazard-Ratio ; OR : Odds-Ratio.

D'un point de vue pratique, il faudra déterminer quels sont les patients infectés par le VIH les plus à risque de développer une maladie coronaire. Cela permettra de mieux cibler un traitement préventif (règles hygiénodiététiques, exercice physique intense, traitement hypolipémiant) de la maladie coronaire dans cette population déjà traitée par antirétroviraux avec un risque important d'interactions médicamenteuses. Il est nécessaire que le médecin prenant en charge l'infection par le VIH identifie avant et pendant le traitement antirétroviral les différents facteurs de risque cardiovasculaire pour faire réaliser à chaque patient un score de risque de maladie cardiovasculaire.
De nouveaux facteurs et marqueurs de risque cardiovasculaire, en cours d'évaluation dans la population générale (CRP ultrasensible, fibrinogène, interleukine 6, mesure de l'épaisseur intima-média carotidienne à l'échographie carotidienne, score de calcifications coronaires au scanner), permettront dans l'avenir de dépister de façon plus simple et plus précoce les patients à haut risque de développer un infarctus du myocarde.

En conclusion, cette étude de Bozzette et coll. pose plus de questions qu'elle ne donne de réponses quant à l'incidence exacte de la maladie coronaire chez le patient infecté par le VIH depuis l'avènement des IP et l'apparition de troubles métaboliques et d'un syndrome de lipodystrophie. Il reste beaucoup de travail aux médecins prenant en charge l'infection par le VIH et aux cardiologues pour déterminer dans l'avenir les liens entre l'infection par le VIH, le traitement antirétroviral et l'accélération de l'athérosclérose si celle-ci se confirme.



1 - Klein D, Hurley LB, Quesenberry CP Jr, Sidney S
"Do protease inhibitors increase the risk for coronary heart disease in patients with HIV-1 infection ?"
J Acquir Immune Defic Synd, 2002, 30, 471-7
2 - Holmberg SD, Moorman AC, Williamson JM et al.
"Protease inhibitors and cardiovascular outcomes in patients with HIV-1"
Lancet, 2002, 360, 1747-8
3 - Mary-Krause M, Cotte L, Partisani M et al.
"Impact of treatment with protease inhibitor on myocardial infarction in HIV-infected men"
Abstract 657 8th Conference on retrovirus and opportunistic infections, Feb 2001