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n°108 - mai-juin 03

 


VIH - IL-2

Interleukine-2 et restauration immunitaire

 

Daniel Scott-Algara

laboratoire d'immuno-hématologie, Institut Pasteur, Paris

 


Effects of interleukin-2 therapy combined with highly active antiretroviral therapy on immune restoration in HIV-1 infection : a randomized controlled trial
Lévy Y., Durier C., Krzysiek R., Rabian C., Capitant C., Lascaux A.-S., Michon C., Oksenhendler E., Weiss L., Gastaut J.-A., Goujard C., Rouzioux C., Maral J., Delfraissy J.-F., Emilie D., Aboulker J.-P. and the ANRS 079 Study Group
AIDS, 2003, 17, 3, 343-351

Low-dose prolonged intermittent interleukin-2 adjuvant therapy : results of a randomized trial among HIV-positive patients with advanced immune impairment
Marchetti G., Meroni L., Varchetta S., Terzieva V., Bandera A.,Manganaro D.,Molteni C.,Trabattoni D., Fossati S.,Clerici M., Galli M., Moroni M., Franzetti F., Gori A.
The Journal of Infectious Diseases, 2002, 186, 5, 606-616

Pilot study of the effects of intermittent interleukin-2 on HIV-specific immune responses in patients treated during recently acquired HIV infection
Dybul M., Hidalgo B., Chun T.W., Belson M., Migueles S.A., Justement J.-S.,Herpin B., Perry C., Hallahan C.W., Davey R.T., Metcalf J.A., Connors M., Fauci A.S.
The Journal of Infectious Diseases, 2002, 185, 1, 61-68

Trois études menées dans des cohortes de patients aux différents stades de l'infection VIH montrent l'effet bénéfique de l'administration de l'interleukine-2 en combinaison avec un traitement antirétroviral efficace sur la restauration immunitaire. Cependant, quelques questions demeurent.

 

L'article de Lévy et coll. paru dans AIDS décrit les résultats obtenus dans un essai thérapeutique multicentrique en comparant la restauration immunitaire chez des patients infectés par le VIH, traités soit avec HAART, soit avec HAART associé à des injections sous-cutanées d'IL-2 recombinante.
Plusieurs équipes avaient déjà obtenu des résultats préliminaires concernant les effets de l'administration intermittente de l'IL-2 sur la restauration immunitaire chez des patients infectés par le VIH. Les résultats sélectionnés correspondent à des cohortes de patients aux différents stades de la maladie, l'objectif étant d'avoir une vue d'ensemble sur le rôle de l'IL-2 dans l'arsenal thérapeutique chez les patients infectés par le VIH.

Une des premières études fut publiée en 2002 par l'équipe de Fauci dans le JID. Cette étude a également comparé HAART avec HAART associé à des injections sous-cutanées d'IL-2 recombinante, mais sur un nombre limité de patients (5 dans le bras HAART et 4 dans le bras HAART+ IL-2). Les patients avaient eu une infection récente (moins de 6 mois) ; ils ont été randomisés dans les deux bras thérapeutiques décrits. Les injections d'IL-2 ont commencé une fois la charge virale plasmatique devenue indétectable (<50 copies/ml) ; 7,5 mUI d'IL-2 ont été administrées deux fois par jour pendant 5 jours consécutifs toutes les 8 semaines. Tous les patients ont reçu trois cycles d'IL-2. D'un point de vue immunologique, les patients ont été suivis pour les modifications phénotypiques des cellules lymphoïdes circulantes, la récupération soit des réponses prolifératives soit de la production d'IFN-gamma in vitro. De plus, la fréquence des cellules T CD4+ ayant des virus capables de répliquer et de produire des particules virales matures a été étudiée.

Les résultats obtenus sur les populations lymphocytaires après 12 mois de traitement ont montré une augmentation plus importante du taux des CD4 dans le bras IL-2 par rapport au HAART seul (1466 vs 132 CD4/mm3, p = 0,04). Cette augmentation des cellules CD4 est due à une augmentation des cellules naïves (CD4+ CD45RO-) et mémoires (CD4+ CD45RO+) dans les deux bras mais elle est plus importante, et significativement différente chez les patients ayant reçu de l'IL-2. Bien qu'une diminution plus importante dans la population CD8+ ait été observée dans le bras HAART seul, les auteurs n'ont pas détecté de différence significative entre les deux groupes.
Les auteurs ont aussi testé la production d'IFN-gamma par les cellules CD4 et CD8 après une stimulation in vitro par la p24 du VIH, le CMV et la SEB. La fréquence des cellules T CD4 productrices d'IFN-gamma vis-à-vis des antigènes testés n'a pas changé, quel que soit le traitement administré. Malgré une certaine variabilité dans l'incorporation de thymidine tritiée, qui traduit la prolifération des cellules T CD4 après stimulation antigénique, aucune différence entre les deux groupes n'a été trouvée.
La réponse des cellules T CD8 contre des cibles exprimant des antigènes du VIH a été aussi étudiée par la production d'IFN-gamma. Les auteurs n'ont pas observé de changements significatifs dans la fréquence des cellules CD8 produisant de l'IFN-gamma après stimulation spécifique dans les deux groupes. Cependant, une tendance à une diminution des réponses T CD8 est trouvée dans les 2 types de traitement.
L'étude sur la fréquence des cellules CD4+ au repos capables de produire des particules virales matures n'a montré ni de diminution significative, ni de différence entre les deux bras.
Les conclusions de Dybul et coll. sont que, malgré le faible nombre de patients étudiés, il semble qu'aucune augmentation des réponses spécifiques anti-VIH ne soit observée après l'administration de l'IL-2 chez les patients atteints d'une infection récente (moins de 6 mois). Néanmoins, l'augmentation en nombre et en pourcentage des cellules CD4 doit apporter un effet bénéfique d'un point de vue immunitaire.

L'étude suivante, réalisée par une équipe italienne, montre les effets de l'administration de l'IL-2 recombinante sous-cutanée aux patients infectés par le VIH ayant un déficit immunitaire plus important (avec des taux des CD4 à < 200/mm3) après une année de thérapie antirétrovirale (non répondeurs immunologiques, définition des auteurs). Vingt-deux patients ont été inclus dans l'étude. Les patients ont reçu HAART pendant 12 mois et la charge virale est restée au-dessous du seuil de détection (< 50 copies/ml) durant les 6 derniers mois. Cependant, le taux des cellules T CD4 est resté à moins de 200 cellules/mm3.
Les patients ont été ensuite randomisés en deux bras : HAART seul et HAART plus l'IL-2 recombinante sous-cutanée. Les doses d'IL-2 administrées par jour sont plus faibles que celles de l'étude de Dybul et coll. (3 mUI/jour pendant 5 jours consécutifs) mais les cycles sont plus fréquents (2 cycles toutes les 4 semaines). Les patients ont été suivis pour une période de 48 semaines. L'évaluation immunologique comprend : l'immuno-phénotypage des cellules lymphoïdes, la prolifération lymphocytaire ex-vivo par l'expression du marqueur Ki67 et la mesure d'une activité thymique par la technique de TREC.

D'un point de vue virologique, Marchetti et coll. montrent qu'une augmentation de la charge virale entre 1 et 3 log copies/ml est observée au moins une fois chez tous les patients ayant reçu de l'IL-2 pendant les premières 10 semaines de l'étude. Cependant, la charge virale mesurée à la semaine 48 est à moins de 50 copies/ml dans le bras IL-2. Pour les patients avec HAART seul, les charges virales restent en dessous du seuil pendant toute la période de l'étude.
Les auteurs ont ensuite étudié les changements phénotypiques des cellules lymphoïdes dans les deux groupes. Une augmentation significativement différente des valeurs absolues des cellules CD4+ est observée chez les patients ayant reçu de l'IL-2 (+157 CD4/mm3) comparés au groupe contrôle (+65 CD4/mm3). Cependant, les valeurs absolues cellules CD4+ mesurées à la semaine 48 sont statistiquement différentes de celles obtenues au commencement de l'étude dans les deux types de traitement. Quand les pourcentages des cellules CD4+ ont été comparés, une différence significative est observée seulement chez les patients avec l'IL-2.
Les cellules CD4 naïves (CD4+ CD45RA+ CD62L+) et mémoires (CD4+ CD45RA-) ont été aussi analysées. Comme dans l'étude de Dybul et coll., l'augmentation des cellules CD4+ observée chez les patients dans le bras d'IL-2 est due à une augmentation des deux sous-populations CD4 avec un delta plus important dans le cas des cellules naïves. En revanche, chez les patients du bras contrôle, l'augmentation des cellules CD4 est le résultat d'une recrudescence des cellules mémoires. Dans cette étude, des modifications de la population définie par les auteurs comme étant la population sécrétant des cytokines de type Th1 (CD4+ CD7+) ont été aussi mesurées. Une augmentation significative des cellules CD4+ CD7+ est observée dans le bras de l'IL-2, comparé au groupe des patients traités par HAART seul.

Les autres populations lymphocytaires étudiées (T CD8+ et cellules tueuses naturelles, NK) ont aussi montré une augmentation significative chez les patients traités par l'IL-2. En revanche, chez les patients traités avec HAART seul, aucune différence dans les taux des cellules T CD8 et NK n'a été constatée. Concernant les résultats sur la prolifération cellulaire (mesurée par l'expression du marqueur Ki67), les auteurs ont pu démontrer une augmentation dans le bras d'IL-2 par rapport au bras HAART seul, suggérant selon eux une prolifération des cellules T matures. Bien qu'une augmentation des taux des TREC ait été observée dans le bras des patients ayant reçu de l'IL-2, aucune différence entre les deux groupes des patients n'a été constatée.
Les conclusions de cet article sont que la reconstitution immunitaire qui suit l'administration de l'IL-2 est différente de celle observée avec HAART. L'IL-2 induit une prolifération des cellules T matures périphériques avec une expansion des cellules naïves et mémoires sans qu'une activité thymique accrue ne soit mise en évidence. Par contre, HAART induit une expansion préférentielle des cellules mémoires, ce qui suggère soit une redistribution cellulaire soit une diminution de l'apoptose.

L'article de Lévy et coll. récemment publié dans AIDS présente des résultats obtenus dans une étude randomisée chez des patients naïfs de tout traitement antirétroviral et/ou de tout traitement par les inhibiteurs de protéase, et ayant une immunosuppression modérée (taux des cellules T CD4 entre 200 et 550 cellules/mm3). Après 4 semaines de traitement antirétroviral, les patients du bras IL-2 reçoivent 5 mUI d'IL-2 deux fois par jour pendant 5 jours consécutifs. D'un point de vue immunologique, les patients (65 parmi les 118 inclus dans l'étude) ont été suivis pour les modifications phénotypiques des cellules lymphoïdes dans le sang périphérique, la prolifération des cellules mononucléées induite par des antigènes de rappel ou spécifiques du VIH, ainsi qu'après une vaccination par l'anatoxine tétanique.
Lévy et coll. montrent une augmentation plus importante des taux de CD4 chez les patients ayant reçu de l'IL-2 (865/mm3) par rapport aux patients du bras HAART seul (262/mm3), une majorité de patients ayant plus de 1000 CD4/mm3 dans le bras de l'IL-2 à la fin de l'étude (60% vs 0%). Les modifications observées dans la population de cellules T CD8 n'ont pas été significatives dans les deux groupes et de ce fait les patients avec l'IL-2 ont un rapport CD4/CD8 beaucoup plus élevé que dans le groupe contrôle.
Les variations de charge virale n'ont pas été statistiquement différentes entre les deux groupes. A la semaine 72 de l'étude, les pourcentages des patients ayant une charge virale indétectable sont similaires dans les deux groupes. De plus, l'ADN proviral a été mesuré pour un certain nombre de patients des deux bras et aucune différence significative n'a pu être observée. Ces résultats confirment ceux de Dybul et coll., avec un plus grand nombre de patients, bien que le protocole thérapeutique soit différent.

Les modifications dans les sous-populations T CD4 et T CD8 ont montré, chez les patients traités avec l'IL-2 par rapport au groupe contrôle, une très forte augmentation dans les populations naïve et mémoire T CD4, une augmentation de la population T CD8 naïve, une augmentation de la proportion des cellules T CD4 et T CD8 exprimant le marqueur CD28, et une très forte augmentation de la proportion des cellules CD4+ CD25+.
Les réponses prolifératives contre des antigènes de rappel (candidine et anatoxine tétanique) ont été analysées. Le pourcentage de répondeurs à la fin de l'étude était plus important chez les patients ayant reçu de l'IL2 que chez ceux ayant reçu HAART seul. En comparant aux données du début de l'étude, une augmentation du pourcentage de répondeurs est observée dans le bras IL-2, tandis que le nombre de répondeurs reste stable pour les patients traités par HAART seul.
Les études des réponses spécifiques après vaccination par la toxine tétanique ont aussi montré que la réponse cellulaire spécifique et les taux des anticorps spécifiques étaient beaucoup plus importants chez les patients ayant reçu de l'IL-2.
Les conclusions des auteurs sont que l'administration de l'IL-2 avec une thérapie antirétrovirale conduit à une augmentation des taux des cellules CD4, à une expansion des cellules naïves et mémoires et à une augmentation de la capacité fonctionnelle des cellules CD4, comparées à celles du groupe témoin.

L'ensemble des résultats présentés par ces trois études montrent l'effet bénéfique de l'administration de l'IL-2 en combinaison avec un traitement antirétroviral efficace. Cependant, Il reste encore des questions en suspens telles que la récupération des réponses spécifiques anti-VIH, la fonctionnalité des cellules selon les stades d'immunodéficience, le rôle du thymus et les effets secondaires du traitement. Ces études doivent conduire à une meilleure rationalisation de l'immunothérapie pendant l'infection par le VIH.