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n°107 - avril 03

 


ACCES AUX TRAITEMENTS

L'Initiative sénégalaise d'accès aux ARV : des résultats à 18 mois encourageants

 

Assalama Alfidja-Cissé

Pharmaciens sans Frontières, (Clermont-Ferrand)

Boubou Cissé

Inserm U-379, (Marseille)






The Senegalese government's highly active antiretroviral therapy initiative : an 18-month follow-up study
Laurent C., Diakhaté N., Ngom Gueye N.F., Touré M.A., Sow P.S., Faye M.A., Gueye M., Lanièce I., Touré Kane C., Liégeois F., Vergne L., Mboup S., Badiane S., Ndoye I., Delaporte E.
AIDS, 2002, 16, 1363-1370

L'étude de la mise en place d'un traitement antirétroviral au sein d'une cohorte sénégalaise apporte des éléments en faveur de la faisabilité d'une telle prise en charge dans une capitale africaine.

 

Dans les années qui ont suivi l'annonce de l'efficacité des multithérapies antirétrovirales (11e conférence mondiale sur le sida, Vancouver, juillet 1996), la nécessité d'une accélération de l'accès aux soins dans le domaine du VIH/sida pour les personnes vivant dans les pays à ressources limitées, est devenu un objet de préoccupations et de controverses croissantes au plan international. Plusieurs arguments, relayés par de nombreux experts, se sont opposés (et s'opposent toujours) à ce que la diffusion à large échelle des traitements antirétroviraux (ARV) puisse constituer une option crédible et rationnelle dans les pays en développement (PED). Outre l'argument selon lequel les multithérapies antirétrovirales ne peuvent être financièrement accessibles à grande échelle pour ces pays1, d'autres arguments renvoyant d'une part à la capacité du système de santé d'organiser et de pérenniser l'accueil, l'information et le suivi médical des patients sous traitement antirétroviral, et d'autre part à l'aptitude du patient à observer correctement son traitement expliquaient en partie ces positions.

C'est dans ce contexte international d'accumulation d'arguments hostiles à toute tentative de diffusion des traitements antirétroviraux dans les PED que le gouvernement sénégalais s'est engagé dans une campagne volontariste. Il a en effet développé en 1998 un programme public de prise en charge thérapeutique des personnes vivant avec le VIH/sida : l'Initiative sénégalaise d'accès aux ARV (Isaarv) (lire aussi "Une analyse multidisciplinaire de l'Initiative sénégalaise"). Initiée par le Programme national de lutte contre le sida sénégalais (PNLS), cette initiative avait pour objectif de mesurer (voire de démontrer) l'efficacité, la tolérance, l'acceptabilité et la faisabilité d'un traitement antirétroviral dans une ville africaine.

Christian Laurent et coll. illustrent ces questions dans un article récent paru dans la revue AIDS. Dans ce papier, ils rapportent les résultats d'une étude de cohorte observationnelle prospective de 18 mois, réalisée dans le cadre d'un des programmes de recherche associés à l'Isaarv. Initiée en août 1998 à Dakar, cette étude a suivi l'évolution clinique, biologique et socio-comportementale d'une cohorte de patients adultes, naïfs, séropositifs, mis sous multithérapie antirétrovirale. Les patients étaient éligibles à une mise sous traitement antirétroviral s'ils étaient :
- asymptomatiques avec un nombre de lymphocytes T CD4 inférieur à 350/mm3 et une charge virale plasmatique supérieure à 100000 copies/ml ;
- paucisymptomatiques avec un nombre de lymphocytes T CD4 inférieur à 350/mm3 et une charge virale plasmatique inférieure à 10000 copies/ml ;
- au stade clinique de sida avec un indice de Karnofsky d'au moins 70% et en l'absence d'infections opportunistes majeures nécessitant un traitement avant une mise sous traitement ARV.

A l'issue de cette première sélection fondée sur des critères biologiques et cliniques, des enquêtes sociales étaient menées pour déterminer d'une part la capacité d'adhésion du patient, et, d'autre part, sa capacité de participer financièrement au coût du traitement (90% des patients ont contribué à hauteur de 34 dollars par mois, au lieu de 550).

Cinquante-huit patients adultes ont été inclus dans l'étude, dont 32 hommes et 26 femmes (sexe ratio = 1,2) avec un âge médian de 41,5 ans. Conformément aux recommandations développées par l'Atelier de Dakar en septembre 1997 concernant l'usage des ARV en Afrique, la majorité de ces patients étaient à un stade avancé de la maladie (86,2% des patients étaient au stade sida) comme en témoignent les données biologiques et cliniques recueillies lors de l'initiation du traitement : la charge virale médiane est de 107650 copies/ml et le nombre médian de CD4 de 108,5/mm3. Au moment de l'initiation du traitement antirétroviral, la distribution des patients selon la classification de l'infection à VIH établie par le CDC était la suivante : 27,6% au stade B, et 72,4% au stade C. Les types viraux mis en évidence étaient le VIH-1 dans 95% des cas, et un double profil VIH-1 et VIH-2 dans 5% des cas.
Les traitements d'intention, trithérapies pour la totalité des patients, comprenaient 2 inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) et un inhibiteur de protéase (IP). Le traitement le plus courant au cours des 18 mois de suivi a été la trithérapie d4T/ddl/IDV (81% des patients). Cinq patients atteints de tuberculose ont débuté par une bithérapie associant uniquement deux INTI car leur traitement antituberculeux comprenait de la rifampicine. L'inhibiteur de la protéase n'a été introduit qu'une fois le traitement antituberculeux achevé. Par ailleurs, la majorité des patients (81%) avait un traitement prophylactique à base de cotrimoxazole.
La réduction de la charge virale a été analysée sur une échelle logarithmique décimale (log10). Le test de rang de Wilcoxon pour séries appariées a été utilisé pour évaluer les changements, depuis l'inclusion, de l'observance, de la charge virale, des lymphocytes T CD4, et de l'indice de masse corporelle. La probabilité de survie a été mesurée par la méthode de Kaplan-Meier.

Les résultats cliniques et immunovirologiques rapportés par Christian Laurent et coll. sont globalement satisfaisants et comparables à ceux observés dans les pays du Nord, et cela malgré le stade clinique avancé à l'inclusion des patients. En effet, sur l'ensemble de la période de suivi (18 mois), la majorité des patients (87,9%) ont suivi la thérapie avec une bonne adhérence (>= 80%), et avec la même efficacité thérapeutique que dans les pays du Nord. En effet, la diminution de la charge virale est spectaculaire dès le premier mois de traitement avec une réduction médiane de l'ordre de 2,4 log10 ; au bout des 18 mois, la charge virale plasmatique est significativement plus faible qu'à l'inclusion (p < 0,001), et elle est même apparue quasi indétectable (<500 copies/ml) dans 59,3% des cas.
Par ailleurs, la restauration immunitaire est bonne, puisque le taux de lymphocytes T CD4 est significativement plus élevé dès le 6e mois du traitement (+82/mm3), et il a régulièrement augmenté par la suite (+147/mm3 au 12e mois, +179,5/mm3 au 18e mois) [p < 0,001].
La tolérance à l'égard des médicaments est globalement bonne, et la majorité des effets secondaires observés sont d'intensité faible ou modérée et d'ordre digestif (troubles gastriques et intestinaux liés à l'indinavir, diarrhées liées à la didanosine). Deux cas seulement de résistance virale aux médicaments sont recensés (une résistance à la stavudine, et une autre à la zidovudine, la lamivudine et l'indinavir).

Ainsi, ces résultats apportent quelques éléments démontrant la faisabilité de l'initiation de traitements antirétroviraux dans la prise en charge de l'infection par le VIH dans une capitale africaine. Les résultats sont probants dès le début de l'Initiative. De leur étude, les auteurs tirent la conclusion que les contextes socio-sanitaires et économiques qui prévalent dans la plupart des pays d'Afrique au sud du Sahara ne constitueraient pas un obstacle incontournable à la mise en place d'un programme de traitement du sida qui soit sûr et efficace. Toujours selon eux, le traitement antirétroviral bien conduit serait faisable dans un pays à ressources très limitées et resterait aussi efficace et bien toléré que dans les pays du Nord, dès lors que les patients répondent à des critères médicaux et socio-économiques, et que leur prise en charge soit globale et effective (approvisionnement et distribution de médicaments et de réactifs biologiques quantitativement et qualitativement garantis, personnel de santé compétent et disponible).
Cependant, les éléments apportés par Christian Laurent et coll. quant à l'Initiative comportent certaines limites qui nécessitent d'interpréter avec prudence les résultats rapportés dans leur article.

On peut retenir quelques limites d'ordre méthodologique : même si l'échantillon est petit, il permet d'apporter un certain nombre de réponses quant à la faisabilité de l'initiation de traitements ARV dans la prise en charge de l'infection à VIH en Afrique. En l'absence de base de données sélectives de séropositifs au Sénégal, la randomisation n'est pas possible. On peut donc s'interroger sur la représentativité de l'échantillon. Un biais de sélection au moment de l'inclusion des patients ne peut être exclu compte tenu d'une possible sélection de ceux-ci au sein d'une population plus propice à accepter les recommandations médicales.

L'étude n'est pas spécifiquement centrée sur l'observance en raison de la multiplicité de ses objectifs. De ce fait, on y retrouve les limites méthodologiques intrinsèques aux études de mesure de l'observance2, en particulier celles basées sur les déclarations des patients à travers des informations recueillies par un professionnel de la santé. Dans l'étude de Christian Laurent et coll., l'observance mesurée correspond, en effet, à une observance déclarée, une mesure subjective fondée sur les seules informations recueillies par le médecin au moment de la visite médicale mensuelle. Ainsi, bien que des corrélations significatives semblent exister entre les déclarations d'observance des patients et leurs résultats virologiques, les taux d'observance obtenus dans cette étude peuvent être sujets à des biais de mémorisation (perte d'information de la part du patient concernant le suivi de sa prescription le mois précédent la visite médicale). De plus, les patients, impressionnés par le médecin chargé du recueil de données, peuvent avoir tendance à surestimer leur observance.
Par ailleurs, la mesure utilisée pour le calcul des taux d'observance (une moyenne) masque le comportement fluctuant de l'observance dans le temps pour la majorité des patients. Aussi, bien qu'il y ait de faibles variations mensuelles quant à l'observance moyenne, il est à noter que celle-ci a plutôt tendance à diminuer au cours du suivi. Elle était significativement plus faible au 18e mois qu'au premier mois du suivi : 97% des patients ont un pourcentage d'adhérence >= 80% au bout du premier mois de traitement contre 82% au 18e mois [p < 0,002].
Les raisons principalement évoquées dans les cas de non-observance sont l'oubli (35,2% des cas) et les difficultés financières (18,5%). Ce dernier pourcentage semble particulièrement élevé dans le cadre d'un programme où d'une part les patients inclus ont été préalablement sélectionnés sur des critères socio-économiques, et où d'autre part, le traitement est subventionné par l'Etat sénégalais. On pourrait alors s'interroger sur l'évolution de cette tendance à plus long terme avec un recul supérieur à 18 mois. Cette question se justifie d'autant plus que la baisse de l'adhérence au traitement a été plusieurs fois évoquée par des cohortes menées dans les pays développés malgré une meilleure offre de soins et une prise en charge financière des traitements.

De plus, la démonstration de l'efficacité du traitement ne peut se limiter à la réduction importante de la réplication virale et à la forte restauration immunitaire pour la majorité des patients. Elle doit également considérer plus largement l'impact de l'Initiative sur l'amélioration de leur survie et sur la qualité de vie qui peut en découler. Or, bien que les résultats immuno-virologiques soient globalement satisfaisants dans cette étude, l'impact clinique s'est révélé limité en termes de réduction de la mortalité. Le taux de mortalité diagnostiqué dans cette cohorte est en effet assez élevé : sur les 58 patients suivis pendant 18 mois, 7 sont décédés. Six décès étaient liés à une infection opportuniste. Parmi ces patients, 5 avaient un taux de CD4 < 100/mm3 et une faible charge virale. Tous les patients décédés étaient en arrêt de traitement pour des raisons d'échec thérapeutique (n = 4) ou de difficultés d'adhérence (n = 3) quelques semaines avant leur décès.

Il faut également souligner la faiblesse de l'arsenal thérapeutique disponible au moment de cette étude. Or, l'alternative thérapeutique représente un enjeu majeur dans la prise en charge effective et globale des patients. Dans cette étude, seule l'association 2 INTI + 1 IP a été utilisée, et le seul IP disponible était l'indinavir (administré sans ritonavir). L'indinavir était incriminé dans la majorité des cas de non observance du fait de ses effets indésirables (troubles digestifs notamment), alors même que les patients ne disposaient d'aucune alternative. En cas d'intolérance au traitement, l'indinavir était soit poursuivi sous supervision médicale rapprochée, soit arrêté définitivement (chez les patients souffrant d'une répétition d'effets indésirables correspondant aux stades 3 et 4 sur l'échelle de toxicité de l'OMS).

Au-delà de ces résultats, cette étude soulève également un certain nombre de questions liées à l'équité et au financement des traitements dans les pays à ressources limitées. Premièrement, compte tenu du parcours d'éligibilité des patients, on peut se demander si le processus de sélection respecte réellement les objectifs d'accès aux traitements. En effet, avec les critères utilisés, il est possible que des patients à un stade beaucoup plus avancé de l'infection se voient refuser une subvention pour des raisons d'incapacité financière (qui peut être secondaire à l'aggravation de la maladie), ceci alors que des patients moins gravement atteints seraient subventionnés. Cette situation serait clairement contraire à l'objectif d'équité horizontale d'égalité des chances d'accès au traitement à besoin médical identique3.
Deuxièmement, on peut s'interroger sur la pérennisation de la prise en charge financière partielle du traitement de certains malades, quand celle-ci dépend fortement de subventions publiques.

Malgré ces réserves et ces limites méthodologiques, l'étude de Christian Laurent et coll. a le mérite d'avoir démontré que les contextes socio-sanitaires et économiques qui prévalent dans la plupart des pays à ressources très limitées (notamment les pays africains) ne constituent pas un obstacle incontournable à la mise en place d'un programme de traitement du sida sûr et efficace. Cette expérience doit donc être prise en considération et capitalisée afin d'améliorer l'information de l'ensemble de la communauté mondiale sur la prise en charge du VIH/sida. Ceci devrait permettre d'accroître la qualité de la prise en charge ainsi que les possibilités d'accès aux traitements.
Les conditions actuelles, marquées par un renouveau de la mobilisation internationale manifesté par la création du Fonds thérapeutique mondial de lutte contre le sida, le paludisme, et la tuberculose et par la révision des accords de l'OMC, créent une opportunité unique pour relever le défi.



1 - Forsythe S
"The affordability of antiretroviral therapy in developing countries : what policymakers need to know"
AIDS, 1998, 12, suppl 2, S11-8
2 - Moatti JP, Spire B
"Au-delà de l'observance. Les recherches socio-comportementales sur l'impact des multithérapies antirétrovirales"
Transcriptase, 2000, 83, 21-5
3 - Wagstaff A, Van Doorslaer E
"Measuring and testing for inequity in the delivery of health care"
J Human Resources, 2000, 35, 4, 716-33