TranscriptaseRevue critique
de l'actualité scientifique internationale
sur le VIH
et les virus des hépatites

   
Recherche dans les archives Transcriptases avec google.
Les archives contiennent les articles parus dans les N° 1 à 137.
Les articles des n° 138 et suivants sont publiés sur
www.vih.org


n°106 - janvier-mars 03

 


VIH - TAMS

Mutations de résistance aux inhibiteurs nucléosidiques du VIH

 

Bernard Masquelier

Laboratoire de virologie, Hôpital Pellegrin (Bordeaux)

 






M184V is associated with a low incidence of thymidine analogue mutations and low phenotypic resistance to zidovudine and stavudine
Ait-Khaled M., Stone C., Amphlett G., Clotet B., Staszewski S., Katlama C., Tisdale M.
AIDS, 2002, 16, 1686-89

Malheureusement limités par leur caractère rétrospectif, les enseignements d'une étude de l'association entre la mutation M184V et la résistance à la 3TC d'une part, et la présence de TAMs (Thymidine Analogue Mutations) et la résistance à l'AZT et à la d4T d'autre part, vont dans le sens d'une coadministration de la 3TC avec les analogues de thymidine (AZT ou d4T) pour éviter l'accumulation de TAMs, qui jouent un rôle également dans la résistance à la ddI, à l'abacavir et au ténofovir.

 

Dans cette research letter, M. Ait-Khaled (GlaxoSmithKline) et coll. ont étudié l'association entre la mutation M184V et la résistance à la 3TC d'une part, et la présence de TAMs (Thymidine Analogue Mutations) et la résistance à l'AZT et à la d4T d'autre part. Il s'agit d'une étude rétrospective menée à partir des prélèvements initiaux de l'essai CNAB 3002, protocole étudiant l'efficacité de l'abacavir chez des patients prétraités. Au point d'étude, 76% des patients étaient sous bithérapie, 18% sous trithérapie et 6% sous quadrithérapie. La durée du traitement antérieur était de 60 semaines. 72% des patients avaient reçu de la 3TC ; parmi ceux-ci, 99% présentaient la mutation M184V au début de l'étude.
140 patients ont été inclus dans l'étude génotypique ; de manière intéressante, le profil de multirésistance incluant la mutation Q151M n'est retrouvé que chez les patients 3TC-naïfs (8%, p = 0,02). En analyse univariée, l'incidence de virus avec au moins 3 TAMs était plus basse chez les patients ayant eu de la 3TC que chez les patients naïfs de 3TC (9% vs 36%, p < 0,001). Cette différence était retrouvée pour chacune de ces mutations (D67N, K70R, L210W et T215Y). Dans une analyse multivariée, après ajustement sur la charge virale plasmatique et sur la durée du traitement antérieur, la présence de la mutation M184V reste corrélée à une plus faible incidence des mutations D67N, L210W et T215Y/F.
Une étude phénotypique (Virco) a concerné 84 patients. Les virus porteurs de la M184V avaient un index phénotypique plus faible pour la zidovudine (1,8 vs 26) et pour la stavudine (1,1 vs 2,1) ; un index compatible avec la résistance à l'AZT (>4) était retrouvé moins fréquemment en présence de la M184V. La comparaison était non significative pour la stavudine ; la résistance à cette drogue est en effet difficilement détectable en utilisant les tests phénotypiques actuellement disponibles.

La résistance à la 3TC est médiée par la mutation M184V, qui est située dans le site actif YMDD de la polymérase virale et qui entraîne une diminution de l'incorporation de la 3TCTP lors de la synthèse de la chaîne d'ADN. La résistance à l'AZT et à la d4T médiée par les TAMs (mutations M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F et K219Q/E) fonctionne par un mécanisme plus indirect en favorisant la pyrophosphorolyse et l'excision du terminateur. Il existe une interaction entre les TAMs et la mutation M184V lorsqu'elles sont cosélectionnées, avec comme conséquence une diminution de la pyrophosphorolyse. Ce mécanisme explique la resensibilisation de virus résistants à l'AZT par la mutation M184V ; cette resensibilisation n'est toutefois que transitoire sous bithérapie AZT + 3TC, comme nous l'avons observé en utilisant un test sur PBMC chez les patients traités par cette combinaison dans un amendement du protocole Delta1, avec une évolution à moyen terme vers la corésistance. Ce résultat va à l'encontre des travaux initiaux de Wainberg en faveur d'une fidélité accrue de la transcriptase inverse portant la mutation M184V, pouvant ainsi freiner l'évolution virale2. Enfin, la mutation M184V est connue pour diminuer la capacité replicative du virus in vitro, ce qui pourrait expliquer l'effet antiviral résiduel observé à long terme sous bithérapie AZT + 3TC malgré une évolution vers la corésistance.

Les données de Ait-Khaled et coll. sont en faveur d'une contre-sélection des TAMs par M184V ; selon les auteurs, le nombre de TAMs nécessaire à la résistance à l'AZT, et donc conférant au virus un avantage réplicatif en présence de cette drogue, pourrait être plus élevé en présence de la mutation M184V.
Les résultats de cette étude vont dans le même sens que certaines données antérieures, en particulier celles de l'étude ALBI comparant les bithérapies AZT + 3TC et d4T + ddI et montrant une sélection moins fréquente de la mutation T215Y/F dans le bras AZT + 3TC3.

Les enseignements potentiels de cette étude pour la prise en charge clinique vont donc dans le sens d'une coadministration de la 3TC avec les analogues de thymidine (AZT ou d4T) pour éviter l'accumulation de TAMs, qui jouent un rôle également dans la résistance à la ddI, à l'abacavir et au ténofovir. La portée de cette étude est toutefois limitée par son design méthodologique : il s'agit d'une étude rétrospective, transversale, ne pouvant donc étudier l'évolution des différentes mutations dans le temps ; en outre, l'historique des traitements antérieurs est succinct, ce qui explique que dans l'analyse multivariée ne figurent que la charge virale et la durée du traitement antérieur. Enfin, les résultats de cette étude, où la majorité des patients recevaient des bithérapies nucléosidiques, ne peuvent pas être directement extrapolés à une situation sous HAART.
Les auteurs concluent sur la nécessité d'études prospectives afin d'évaluer l'interêt de maintenir ou non la pression de sélection sur M184V chez des patients recevant des analogues de thymidine. De telles études, non réalisées par le passé de façon certainement regrettable, risquent actuellement d'être difficiles à mettre en œuvre, en particulier avec une randomisation, à un moment où la tendance est plutôt d'éviter au maximum les inhibiteurs (d4T et AZT) sélectionnant les TAMs chez des patients à virus ne présentant pas ces mutations. Il serait en tout cas important de mieux préciser le rôle de la 3TC dans ces nouvelles stratégies thérapeutiques qui, si elles peuvent éviter les TAMs, ne nous mettent peut-être pas totalement à l'abri de l'émergence d'autres profils génotypiques de multirésistance.



1 - Masquelier B, Descamps D, Carriere I et al.
"Zidovudine resensitization and dual HIV-1 resistance to zidovudine and lamivudine in the Delta roll-over study"
Antivir Ther, 1999, 4, 69-77
2 - Wainberg MA, Drosopoulos WC, Salomon H, et al.
"Enhanced fidelity of 3TC-selected mutant HIV-1 reverse transcriptase"
Science, 1996, 271, 1282-5
3 - Picard V, Angelini E, Maillard A, et al.
"Comparison of genotypic and phenotypic resistance patters of HIV-1 isolates from patients treated with stavudine and didanosine or zidovudine and lamivudine"
J Infect Dis, 2001, 184, 781-4