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n°104 - automne 02


Les nouvelles méthodes d'estimation de l'incidence

Anne Laporte
Institut de Veille Sanitaire, Saint-Maurice








Il y a cinq ans déjà, une première adaptation des tests de dépistage, permettant d'estimer l'incidence du VIH à partir d'enquêtes de prévalence, venait révolutionner les méthodes épidémiologiques pour étudier la dynamique du VIH. Le principe repose sur une différenciation des infections VIH récentes (moins de 6 mois) des infections VIH établies grâce à la connaissance de la cinétique des anticorps après une exposition/infection au VIH.

La première approche, réalisée par Janssen et coll. en 19981, était basée sur un test commercial (Abbott 3A11-LS) de première génération, modifié de façon à perdre de la sensibilité. Un résultat positif avec un test de dernière génération (sensible), et négatif avec un test désensibilisé (lorsque la quantité d'anticorps est inférieure au seuil de positivité de ce test) permettait de conclure à une infection récente (voir figure ci-dessous). Depuis, d'autres approches ont été évaluées, comme celles basées sur la spécificité des antigènes, la dépendance à la conformation, ou l'affinité des anticorps anti-VIH spécifiques2.
La XIVe Conférence sur le sida a été l'occasion de faire le point sur l'utilisation de ces techniques pour étudier la dynamique de l'épidémie, et sur leurs limites.

L'estimation de l'incidence annuelle est obtenue par l'équation suivante :

Incidence annuelle =

nombre d'infections récentes
(nombre de tests négatifs + nombre d'infections récentes) x (129*/365)

* durée moyenne de la fenêtre sérologique pour le test Abbott

Les tests quantitatifs de détection des anticorps spécifiques

Le test désensibilisé Abbott 3A11-LS développé par R.S. Janssen1, qui devait être utilisé dans 27 sites dans le monde, a été abandonné en mars 2002, l'industriel ayant annoncé ne plus vouloir fabriquer un test de première génération. Un autre test commercial désensibilisé (Organon Teknika Vironostika, OTV) a donc été validé en mars 2001.
Une étude réalisée par J.V. Parry au Royaume-Uni4 compare les 2 tests, qui sont assez semblables sur le plan technique. La fenêtre sérologique (nombre de jours après l'infection pendant lesquels le test est négatif), pour une densité optique de 0,75, est de 129 jours pour le test Abbott et de 133 jours pour le test OTV. Différents panels ont été étudiés (27 séroconverteurs, 328 sérums d'homosexuels masculins, 15 sérums africains sous-type non-B). Les erreurs amenant à classer en infection récente un stade sida (en lien avec un taux d'anticorps faible) sont de 2,4% pour Abbott et de 4,2% pour OTV. L'identification des infections récentes pour les sous-types non-B est très médiocre.
On peut donc conclure que OTV permet, comme Abbott, d'estimer l'incidence de l'infection, qu'il est plus performant pour la mise en évidence d'infections récentes, plus reproductible, mais qu'il possède la même faiblesse quant aux sous-types non-B. De façon à continuer l'analyse des tendances de l'incidence au cours du temps, il faudra donc soit corriger les estimations d'incidence réalisées avec le test Abbott, soit re-tester les sérums avec OTV si les sérothèques existent encore.

L'arrivée des tests non commerciaux

Ainsi, il s'est avéré que le test Abbott ne serait pas disponible de façon pérenne, qu'il avait des performances plus qualitatives (positif/négatif) que quantitatives et était donc sujet à des variations de lots, et qu'il prenait très mal en compte les sous-types B. Ceci a amené, pour la France, F. Barin, du CNR-VIH, puis, pour les Etats-Unis, B.S. Parekh, du CDC, à développer un test non commercial de façon à pouvoir l'utiliser sur une longue période. Le test français a pour objectif de prendre en compte les sous-types non-B (15% des nouveaux diagnostics en France), et de donner un signal négatif ou faiblement positif pour des sérums dont l'exposition au virus est inférieure à 4-6 mois, ainsi qu'un signal positif fort pour les sérums dont l'exposition est supérieure ou égale à 4-6 mois. Les résultats de la phase de validation du test français seront présentés à l'ANRS (AC 23) avant la fin de l'année. Le principe du test a été présenté à Barcelone par F. Barin au cours d'une réunion satellite d'experts.
Le test non commercial développé par B.S. Parekh et présenté récemment3 a été mis en application sur des sérums d'usagers de drogues à Bangkok et décrit par un poster à Barcelone5. Il s'agit d'un test quantitatif de capture des IgG anti-VIH-1 au moment de leur ascension suivant la séroconversion, composé de peptides synthétiques incorporant des séquences de l'épitope immunodominant de la protéine transmembranaire gp41 de différents sous-types (B, E, D). Ce test détecte donc des infections récentes quel que soit le sous-type viral, avec une sensibilité et une spécificité de 85%.
Le test a été utilisé sur les sérums d'usagers de drogues de Bangkok dans le cadre d'une étude transversale visant à recruter des sujets pour une étude prospective. Sur les 1969 personnes testées en 1996, 594 se sont révélées positives pour le VIH, soit une prévalence de 30,2%. Parmi les 594 positifs, 113 ont été classés en infections récentes avec le test de capture des IgG, soit une incidence de 17,3% (intervalle de confiance à 95% [IC 95%] : 12,8-24,2). Durant la même période, l'étude prospective trouvait une incidence de 9% (52 séroconversions pour 576 personnes-années). Les auteurs concluent à l'utilité du test pour estimer l'incidence, mais soulignent la possible surestimation de l'incidence calculée à partir d'une étude transversale qui recrute des sujets à haut risque, comparée à une étude de cohorte dans laquelle les personnes sont soumises à des actions d'information et de prévention.

Les tests basés sur l'affinité des anticorps anti-VIH

B. Suligoi a présenté une autre technique pour séparer les infections récentes des infections établies, basée sur l'affinité des anticorps6. La méthode consiste à diviser chaque échantillon de sérum en 2 aliquots, l'un dilué dans du PBS, l'autre avec 1 M de guanidine. Les 2 aliquots sont techniqués avec le test Abott AxSYM HIV-1-2O de façon automatisée. Ensuite, l'index d'affinité est calculé en rapportant la densité optique obtenue pour l'échantillon avec la guanidine sur celle obtenue avec l'échantillon PBS - le principe étant que l'affinité aux antigènes des anticorps produits au début de l'infection est réduite en présence de la guanidine, donnant ainsi un ratio inférieur à 1 en cas d'infection récente.
Pour valider le test, 216 sérums recueillis entre 4 jours et 10,3 ans après la séroconversion ont été analysés. L'index médian calculé en fonction du temps depuis la séroconversion était de 0,66 dans les 6 mois ; 0,98 dans les 7 à 12 mois et 1,02 pour plus de 12 mois. Pour un index d'affinité inférieur à 0,9, la sensibilité et la spécificité du test pour mettre en évidence une infection récente étaient respectivement de 88% et 76,4 ; pour une valeur de l'index inférieure à 0,6, la valeur prédictive positive du test était de 82 %, et la valeur prédictive négative de 88% pour des échantillons collectés dans les 6 mois après la séroconversion.
Les auteurs concluent à l'intérêt de cette méthode pour détecter des infections dans les 6 mois après la séroconversion, méthode simple et automatisée qui a une valeur prédictive positive élevée.

Estimer l'incidence du VIH dans différentes populations

De nombreuses applications du test quantitatif désensibilisé (Abbott ou OTV) dans différents pays et différents types de population ont été présentées.
Une étude de l'incidence du VIH a été réalisée dans quatre villes des Etats-Unis dans les centres de traitement des MST entre 1997 et 19997. L'examen a été fait sur le prélèvement destiné au diagnostic de la syphilis, dans le cadre d'une étude anonyme non corrélée à l'identité. Pour les quatre villes, 40324 sérums au total ont été testés. L'incidence était plus élevée chez les hommes homosexuels masculins (2665 testés, 4,8 [IC 95 % : 2,9-7,8]) que chez les hommes hétérosexuels (23710 testés, 0,4% [0,3-0,7]) ou que chez les femmes (13949 testées, 0,5% [0,3-0,8]). L'incidence a eu tendance à diminuer chez les homosexuels entre 1997 et 1999. L'incidence était plus élevée chez les sujets atteints de MST (0,9% [0,6-1,4] versus 0,6% [0,4-0,9]) et chez les sujets n'ayant pas eu de dépistage volontaire (1,1% [0,7-1,7] versus 0,6% [0,4-0,8]).
Une étude chez les usagers de drogues à San Francisco a été réalisée à partir de sérums conservés dans des sérothèques dans cinq sites différents (centre de traitement, centre de dépistage anonyme du VIH, clinique MST, 2 études parmi les usagers rencontrés dans la rue)8. Le nombre de sérums testés était de 24252 ; 77 ont été classés comme infections récentes, soit une incidence de 0,91 pour 100 personnes-années (pa) (IC 95% : 0,61-1,33). Une analyse en régression logistique a montré que l'incidence est restée stable entre 1987 et 2001, autour de 1,0 pour 100 pa, et qu'un sujet homosexuel et usager de drogue avait 5,7 fois plus de risques de s'être contaminé récemment (IC 95% : 3,4-9,8), et un usager recruté dans les centres de traitement près de 5 fois moins de risques (0,23 [IC 95% : 0,07-0,76]).
D'autres études de méthodologie similaire ont été présentées. Deux études, réalisées chez des homosexuels masculins en Argentine9 et chez des homosexuels masculins dans des cliniques MST au Royaume-Uni10, montrent une stabilité de l'incidence entre 1995 et 2000. Une étude au sein de centres de dépistage gratuit du VIH à San Francisco met en évidence une incidence 3 fois plus élevée chez les consultants ayant eu plus de trois tests que chez ceux en ayant eu moins11.

Les limites en termes d'interprétation des résultats

Il est certain que si la méthode présente des avantages considérables en termes matériel et financier pour suivre la dynamique de l'épidémie, elle n'a pas la même précision que l'estimation de l'incidence obtenue dans le cadre d'un suivi longitudinal (cohorte) où les sujets sont testés tous les 6 mois et où le diagnostic d'une infection récente est totalement fiable.
Et c'est bien en raison du niveau de sensibilité, spécificité et valeur prédictive positive de cette technique, qui n'est pas de 100%, que l'information sur le caractère récent d'une infection peut être donnée à un individu. Une étude réalisée en Australie12 compare les résultats de dépistage avec le test OTV et les données du registre de surveillance des infections récentes (estimées par un événement clinique ou un test antérieur négatif). Les performances du test désensibilisé sont les suivantes :
- 100% des individus en phase de séroconversion sont classés en récents infectés ;
- 100% des individus recevant des antirétroviraux (ARV) pendant la primo-infection sont classés en récents infectés pendant plus de 365 jours ;
- 15% des individus infectés depuis plus de 6 mois et recevant des ARV sont classés en récents infectés ;
- les cas avec une infection avancée (sida) ayant un taux très faible d'anticorps anti-VIH spécifiques sont classés en récents infectés ;
- 10% des individus ayant une infection depuis plus de 6 mois et non traités sont classés en récents infectés.
Interprétés de façon brute, ces résultats entraîneraient une surestimation du nombre d'individus récemment infectés car le traitement par des ARV ou un stade avancé de l'infection peuvent générer des erreurs de classification. De même, la non-reconnaissance des sous-types non-B peut aussi biaiser l'estimation du nombre d'infections récentes. Ces résultats montrent bien que les données issues de ce type d'étude ne peuvent être interprétées que si des informations notamment cliniques (infection VIH connue, traitement) sont recueillies sur les individus testés.

Les biais liés au mode de recrutement

Enfin, en dehors des problèmes inhérents à la performance technique du test désensibilisé, l'estimation de l'incidence calculée par cette méthode est dépendante du mode de recrutement de la population de l'étude ; on doit par conséquent prendre des précautions pour l'appliquer à la population de référence (ce qui reste vrai aussi pour une étude de cohorte ou toute autre étude).
Différentes études, dans le but de valider cette nouvelle méthode, ont tenté de comparer l'incidence obtenue dans le cadre d'une étude transversale avec celle issue d'une étude longitudinale (cohorte) sur le même type de population. Certaines trouvent des résultats concordants, notamment en Argentine9, d'autres des résultats non concordants, avec une "surestimation" de l'incidence par le test désensibilisé, comme à Bangkok5.
Ainsi, R.S. Remis, au Canada, a tenté d'évaluer les biais introduits dans l'estimation de l'incidence dans la population de référence du fait du mode de recrutement des individus dans une étude transversale de séroprévalence13. Il considère trois sources de biais : premièrement, les personnes qui se font tester ne sont pas forcément représentatives de la population de référence ; deuxièmement, la fréquence de dépistage peut être liée au niveau de prise de risques de la personne ; et troisièmement, les personnes exposées à un risque précis et celles ayant des symptômes en lien avec une séroconversion ont plus de chances de se faire tester dans la période proche de l'infection.
Ces différents biais iraient dans le sens d'une surestimation de l'incidence. A partir des données disponibles de la littérature, R.S. Remis a réalisé une modélisation pour estimer la valeur du biais en fonction des paramètres suivants : l'incidence "vraie" (données de cohortes), l'intervalle entre 2 tests (nombre de tests répétés dans une population type), la fenêtre sérologique du test désensibilisé (133 jours pour OTV), et la durée de l'étude. Cette modélisation a été réalisée pour les homosexuels masculins de l'Ontario. La valeur du biais est exprimée par le rapport entre l'incidence estimée par cette méthode et l'incidence "vraie".
Ainsi, en l'absence d'effet des symptômes de séroconversion (dépistage du fait des symptômes) et d'interaction entre l'intervalle qui sépare 2 tests et l'incidence vraie (dépistage fréquent lié à un comportement à risque), il n'y a pas de biais dans l'estimation de l'incidence. Le biais induit par un dépistage du fait de symptômes de séroconversion est supérieur à celui d'un dépistage fréquent lié à un comportement à risque ; le biais peut atteindre 7,3 lorsque que les deux effets sont conjugués (l'incidence calculée serait multipliée par 7,3). Par ailleurs, pour des valeurs très plausibles de ces paramètres, le biais peut être d'un niveau 2 ou 3. L'auteur souligne que ces valeurs sont valables pour les études réalisées chez les homosexuels masculins et qu'elles peuvent être différentes pour d'autres populations.

L'abandon du mythe de l'incidence "vraie"

En conclusion, cette nouvelle méthode d'estimation de l'incidence du VIH à partir d'enquêtes transversales constitue une avancée très importante pour suivre la dynamique de l'épidémie. Parmi les différentes techniques évaluées, il semble qu'un test quantitatif de détection des anticorps spécifiques, prenant en compte les sous-types non-B, reste l'une des meilleures solutions. Il est très important, pour interpréter les données d'incidence obtenues par cette méthode, de recueillir des informations sur les motivations/attitudes face au dépistage, ainsi que des données démographiques, cliniques et comportementales auprès des individus testés.
Cette mesure de l'incidence ne répond pas à LA question du nombre de personnes qui se contaminent, question récurrente à laquelle il est impossible de répondre dans le contexte d'une infection asymptomatique. Ainsi faut-il abandonner ce mythe de l'incidence "vraie", sauf à dépister l'ensemble de la population (ou d'une sous-population spécifique) ; il n'y a que des estimations de l'incidence, concernant des populations spécifiques. Et c'est bien là l'intérêt de ces mesures répétées dans le temps : pouvoir suivre la dynamique de l'épidémie dans des groupes à haut risque d'infection, et évaluer les actions de prévention primaires spécifiquement mises en œuvre.



1 - Janssen R.S. et al.,
"New testing strategy to detect early HIV-1 infection for use in incidence estimates and for clinical and prevention purposes",
JAMA 1998 ; 280 : 42-48.
2 - Parekh B.S. et al.,
"Assessment of antibody assays for identifying and distinguishing recent from long-term HIV type 1 infection",
AIDS Res Hum Retroviruses 2001 ; 17 (2) : 137-46.
3 - Parekh B. S et al.,
"Quantitative detection of increasing HIV type 1 antibodies after seroconversion : a simple assay for detecting recent HIV infection and estimating incidence",
AIDS Res Hum Retroviruses 2002 ; 18 (4) : 295-307.
4 - Parry J.V. et al.,
"A comparison of the Abbott and Organon "Detuned" assays for the detection of recent HIV seroconversion",
MoOrC1043.
5 - Hu D.J. et al.,
"Detection of recent infections and estimates of HIV-1 incidence using an igG capture BED-EIA from a cross-sectional sample of injection drug users in Bangkok",
TuPeC4866.
6 - Suligoi B. et al.,
"HIV antibody avidity index : a new tool for estimating HIV incidence",
MoOrC1041.
7 - Linley L. et al.,
"Using STARHS to estimate HIV-1 incidence among patients attending STD clinics in selected US cities",
TuPeC4865.
8 - Kral A.H. et al.,
"Stable HIV incidence among injection drug users in San Francisco",
TuPeC4867.
9 - Avila M. et al.,
"HIV seroincidences in a population of men having sex with men in Buenos Aires",
TuPeC4873.
10 - Murphy G. et al.,
"STARHS test shows HIV transmission continuing in UK despite widerspread HAART",
TuPeC4868.
11 - Kellogg T.A. et al.,
"HIV incidence is elevated among persons who have previously tested several times, San Francisco",
TuPeC4869.
12 - McDonald A. et al.,
"Monitoring HIV transmissionin Australia using a detuned testing strategy",
MoOrC1044.
13 - Remis R.S. et al.,
"Estimates of HIV incidence based on detuned assay results may be strongly biased : evidence from a simulation study",
MoPeC3457.
Ce problème n'est pas nouveau, il était présent lorsqu'on essayait d'estimer l'incidence, dans ce même type d'enquête transversale, à partir de la connaissance d'un test antérieur négatif, mais il est toujours bon de rappeler les précautions à prendre pour l'inférence.