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n°103 - septembre 2002


VIH - ENI

Facteurs de protection contre le VIH chez des partenaires de personnes séropositives

Gianfranco Pancino
unité de biologie des rétrovirus, Institut Pasteur (Paris)






Correlates on nontransmission in US women at high risk of HIV-1 infection through sexual exposure
Skurnick J.H., Palumbo P., De Vico A., Shacklett B.L., Valentine F.T., Merges M., Kamin-Lewis R., Mestecky J., Denny T., Lewis G.K., Lloyd J., Praschunus R., Baker A., Nixon D.F., Stranford S., Gallo R., Vermund S.H., Louria D.B.
The Journal of Infectious Diseases, 2002, 185, 4, 428-438

Bien qu'elle confirme d'autres travaux qui attribuent un rôle protecteur contre le VIH-1 aux réponses CD8, l'étude de Skurnick et coll. ne parvient pas à fournir des résultats assez solides pour trancher sur cette question cruciale.

L'étude de Joan H. Skurnick aborde les facteurs de résistance à l'infection par le VIH-1 chez des partenaires hétérosexuels d'individus séropositifs, qui, malgré une histoire de rapports sexuels non protégés pendant des années, sont restés séronégatifs (exposés non infectés, ENI). Cette recherche fait suite à une précédente étude réalisée par les mêmes auteurs sur une large population de 212 couples sérodiscordants recrutés dans l'Etat du New Jersey (Etats-Unis). Dans cette étude, une association significative entre un nombre élevé de lymphocytes CD8 chez le partenaire séropositif et l'absence de transmission du VIH avait été mise en évidence.

Les auteurs ont, par conséquent, voulu explorer le rôle éventuel des défenses antivirales liées aux cellules CD8+ chez les patients séropositifs et les partenaires séronégatifs. Ils ont donc analysé la réponse cytotoxique CD8 (CTL), l'activité antivirale non-cytotoxique, liée à des facteurs antiviraux sécrétés par les cellules CD8, tels les beta-chimiokines, ligands du corécepteur du VIH CCR5, ou d'autres facteurs inhibiteurs non identifiés1. En même temps, ils ont exploré d'autres réponses immunitaires spécifiques anti-VIH décrites chez des ENI, susceptibles de contribuer à une protection contre l'infection : une réponse proliférative des lymphocytes T CD4 à des antigènes du VIH, la présence d'anticorps neutralisants ou d'anticorps anti-VIH au niveau des muqueuses, dans les sécrétions vaginales et la salive. Un éventuel état réfractaire à l'infection des cellules cibles CD4 a été testé en infectant in vitro les cellules CD4+ des ENI avec le virus isolé du partenaire et/ou une souche de référence.
La présence de mutations des corécepteurs, décrites comme conférant une résistance à l'infection des cellules cibles, et notamment une délétion du corécepteur CCR5 (CCR5-Delta32), a été également recherchée. Enfin, compte tenu des résultats de leur précédente étude qui suggéraient que les partenaires qui ont transmis l'infection ont une plus forte charge virale plasmatique que ceux qui n'ont pas transmis le virus, les auteurs ont mesuré la charge virale dans le plasma et dans le sperme des individus séropositifs. Afin de pouvoir réaliser une étude aussi exhaustive, le nombre d'individus étudiés a été réduit : 17 femmes ENI et 12 partenaires séropositifs, avec pour témoins 7 femmes infectées par leur partenaire et 9 hommes séropositifs qui ont contaminé leur femme.

Les principaux résultats de l'étude sont les suivants :
- En accord avec l'étude précédente, le nombre de lymphocytes CD8 chez les hommes qui n'ont pas transmis le virus à leur partenaire est plus élevé que chez les témoins "transmetteurs". Les cellules CD8 des "non-transmetteurs" montrent aussi une activité inhibitrice de l'infection par le VIH-1, comme l'indique la diminution de la réplication virale dans des cellules CD4+ cultivées en présence des cellules CD8. Cette activité inhibitrice n'est toutefois pas supérieure à celle détectée chez les témoins "transmetteurs". Par contre, aucune différence en termes de charge virale entre les transmetteurs et les non-transmetteurs n'a été retrouvée.
- Parmi les femmes ENI, différentes réponses antivirales sont observées : chez 7 femmes sur 17, une activité d'inhibition virale par les cellules CD8 ; chez 7 sur 17, une sécrétion de cytokines (détectée par Elispot-IFN-gamma) par les cellules CD8+ après stimulation avec des antigènes de VIH ; chez 4 sur 16, une réponse proliférative CD4 à des antigènes du VIH. Les trois réponses ne sont pas retrouvées chez les mêmes femmes.
- Des réponses de faible intensité en anticorps neutralisants ou en IgA mucosales anti-VIH sont présentes chez une petite minorité de femmes (2 sur 17 présentent une réponse neutralisante et 2 sur 14 ont des IgA dans les sécrétions vaginales).
- Aucun cas de résistance à l'infection des cellules CD4 n'est détecté, tout comme des mutations des corécepteurs.
Les auteurs concluent que l'activité antivirale liée aux cellules CD8 semble être le principal facteur qui intervient dans la non-transmission du VIH. Chez les patients séropositifs, les CD8 agiraient en diminuant le risque de transmission (soit en baissant la charge virale dans le sperme, soit en inhibant directement le virus pendant la transmission), chez les ENI les réponses CD8 contribueraient à repousser le virus.

Cette étude a le mérite d'avoir tenté de donner un cadre global aux diverses réponses antivirales précédemment impliquées dans la résistance à l'infection dans des recherches focalisées sur l'une ou sur l'autre. Sa faiblesse majeure tient au faible nombre d'individus examinés, compte tenu de l'hétérogénéité de la population d'ENI, aussi bien pour le temps d'exposition que pour le temps écoulé depuis le dernier rapport à risque (de 0 à 12 ans). Ainsi, il est très difficile de conclure à un rôle des défenses associées aux cellules CD8, car les réponses sont observées sur un petit nombre de femmes et les différentes réponses (activité non-cytotoxique, sécrétion de beta-chimiokines, Elispot) ne sont pas associées, c'est-à-dire que chaque femme ne présente qu'une ou deux des différentes réponses examinées. En outre, les réponses prolifératives CD4 aux antigènes viraux, qui indiquent que le système immunitaire est entré précédemment en contact avec ces antigènes, ne sont pas corrélées aux réponses spécifiques CD8, détectées par Elispot.
Un résultat troublant est la présence des réponses Elispot et/ou prolifératives chez des femmes qui ne sont plus exposées au virus depuis plusieurs années (en utilisant le préservatif lors des rapports sexuels, ou ne vivant plus avec le partenaire infecté), ce qui suggère que ces réponses persistent longtemps en l'absence de l'antigène. Dans le cas des réponses spécifiques CD8, détectées par sécrétion d'IFN-gamma, cette observation semble contraster avec les données publiées par l'équipe de S. Rowland-Jones, qui indiquent que la réponse CD8 chez des prostituées ENI de Nairobi, au Kenya, diminue en quelques mois après l'interruption de la prostitution2. Cette question nécessite des études ultérieures pour être éclaircie. Quant à la réponse proliférative des cellules CD4+, la réponse la plus forte a été détectée chez une femme qui n'était plus exposée au VIH depuis 12 ans ! Les auteurs évoquent la possibilité que cette femme, qui est séronégative et qui ne présente pas d'autres réponses antivirales, ait une infection latente, qui serait contrôlée par le système immunitaire et qui continuerait à stimuler la réponse CD4 par la production de faibles quantités d'antigène viral.

Bien qu'elle confirme d'autres travaux qui attribuent un rôle de protection aux réponses CD81,2, cette étude ne parvient pas à fournir des résultats assez solides pour trancher sur cette question cruciale. Par contre, les données "négatives" sur l'absence d'autres réponses, décrites dans d'autres populations d'ENI, et notamment des IgA mucosales anti-VIH3, renforcent l'hypothèse, soutenue par les auteurs mêmes de cette étude, que la protection contre l'infection par le VIH chez les ENI est un phénomène multifactoriel, qui fait intervenir différents paramètres, variables selon la population étudiée et également chez un même individu. Cela rend difficile la mise en évidence des facteurs prédominants de protection, notion qui serait très utile au développement des stratégies vaccinales. Des études multicentriques comparant différents facteurs dans des populations différentes d'ENI sont nécessaires pour atteindre cet objectif.



1 - Stranford SA et al.
"Lack of infection in HIV-exposed individuals is associated with a strong CD8 (+) cell noncytotoxic anti-HIV response"
PNAS USA, 1999, 96, 3, 1030-5
2 - Kaul R et al.
"Late seroconversion in HIV-resistant Nairobi prostitutes despite pre-existing HIV-specific CD8 (+) responses"
J Clin Invest, 2001, 107, 3, 341-9
3 - Mazzoli S et al.
"HIV-specific mucosal and cellular immunity in HIV-seronegative partners of HIV-seropositive individuals [see comments]"
Nature Medicine, 1997, 3, 11, 1250-7