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n°103 - septembre 2002


VIH - REBOND VIRAL

Emergence de variants du VIH-1 résistant aux anticorps neutralisants

Christiane Moog
Inserm U544, institut de virologie, Université Louis Pasteur (Strasbourg)






Emergence of autologous neutralization-resistant variants from preexisting HIV quasi species during virus rebound in HIV type 1-infected patients undergoing highly active antiretroviral therapy
Wang F.-X., Kimura T., Nishihara K., Yoshimura K., Koito A., Matsushita S.
The Journal of Infectious Diseases, 2002, 185, 608-617

Une étude publiée dans JID indique que, chez des patients sous HAART, les anticorps neutralisant le VIH peuvent être responsables de la sélection des variants détectés lors du rebond viral, même après une suppression prolongée du virus. Un argument en faveur d'une thérapie vaccinale...

On peut très nettement noter actuellement un nouvel intérêt pour l'étude des anticorps neutralisants1. Leur rôle dans la protection contre l'infection a été clairement démontré dans de nombreuses études de transfert passif chez le macaque, pour peu que les anticorps transférés aient été judicieusement sélectionnés pour leur capacité à neutraliser le virus d'épreuve.
D'autres études ont par ailleurs fait entrevoir l'implication des anticorps dans l'évolution de l'infection. Bien que détectés plus tardivement que les cellules T cytotoxiques (et par conséquent décrits comme ayant une implication limitée dans le contrôle de la virémie durant la primo-infection), les anticorps neutralisants vont jouer un rôle déterminant dans l'évolution du virus au cours de l'infection.
La sélection de mutants échappant aux anticorps neutralisants a été largement suggérée dans de nombreuses études. Ainsi, on peut constater l'émergence de variants viraux résistant aux anticorps contemporains collectés chez les patients, ces anticorps neutralisant cependant les virus isolés préalablement. Des résultats similaires ont été observés en utilisant des modèles animaux.
L'évolution vers des virus résistant à la neutralisation a été formellement démontrée au cours du suivi d'un patient accidentellement infecté dans un laboratoire par un virus adapté à la culture sur lignées cellulaires T, virus extrêmement sensible aux anticorps neutralisants. Des variants de plus en plus résistants à une batterie d'anticorps dirigés contre des épitopes de la gp120, et décrits pour leur activité neutralisante, ont été isolés après 3 et 7 ans d'infection2. L'analyse des mutations a révélé que l'évolution de l'enveloppe du virus ne s'était pas faite de manière aléatoire, mais que la sélection était la conséquence de la pression immunitaire.
In vitro, des virus résistant aux anticorps neutralisants peuvent également être sélectionnés par culture prolongée de virus sensibles à la neutralisation en présence de sérums de patients infectés, confirmant l'implication des anticorps dans la sélection de variants viraux. Cet échappement au système immunitaire permettrait d'expliquer en partie la persistance de l'infection par le VIH. Cependant, qu'en est-il du rôle éventuel des anticorps neutralisants sur l'évolution du virus chez les patients sous HAART ?

L'étude de Wang et coll. publiée dans The Journal of Infectious Diseases aborde cette question. Les auteurs ont analysé une cohorte de sujets chez lesquels des anticorps neutralisants autologues avaient été détectés avant leur inclusion dans différents protocoles HAART. Chez trois patients, un rebond viral dû à des problèmes d'observance a été mis en évidence. Les quasi-espèces de virus retrouvées dans le plasma des patients avant HAART et au moment du rebond ont été analysées par séquençage de 10 à 20 clones obtenus après amplification par PCR d'une région du gène env. Les résultats de l'analyse phylogénétique de l'enveloppe suggèrent que les virus présents lors du rebond avaient évolué à partir d'une quasi-espèce présente avant initiation de HAART, ou existaient antérieurement en tant que quasi-espèce mineure.
Pour les trois patients, les anticorps ont été purifiés à partir des sérums collectés 18 jours, 1 mois et 9 mois avant la détection du rebond viral. La sensibilité de virus pseudo-types (comprenant les séquences V1 à V5 des enveloppes virales amplifiées à partir du plasma des trois patients avant HAART et au moment du rebond viral) aux anticorps autologues (virus et immunoglobulines du même patient) a été étudiée. Les virus exprimant la séquence de l'enveloppe amplifiée avant HAART sont neutralisés (environ 50%) par les anticorps autologues, alors que ces mêmes anticorps n'inhibent que de 10% à 20% la multiplication des virus pseudo-types exprimant la séquence de l'enveloppe amplifiée lors du rebond.
Ces résultats démontrent que les virus émergeant lors du rebond sont devenus résistants aux anticorps neutralisants présents antérieurement dans le plasma, y compris pour le patient chez lequel le sérum a été collecté 1 mois avant le virus rebond. Des chimères constituées de certains domaines de l'enveloppe des virus -isolés lors du rebond ont permis de situer les mutations principalement responsables de cette résistance dans la région V3/C3 pour deux d'entre eux, et dans la région V1 pour les variants viraux du troisième patient. Ainsi, bien qu'une suppression virale prolongée ait été observée au cours du traitement, des mutations dans les trois régions (V1, V3 et C3), déjà maintes fois décrites comme contenant des séquences - le plus souvent des épitopes conformationnels - reconnues par des anticorps neutralisants, ont été mises en évidence dans les virus isolés lors du rebond. Ces virus restent cependant sensibles au traitement antiviral.

Les résultats de Wang et coll. diffèrent de ceux déjà relatés par Ortiz et coll. dans PNAS3. Dans ce cas, chez 7 des 8 patients étudiés, les souches virales isolées lors d'une 3e phase d'interruption thérapeutique étaient toujours neutralisées par les anticorps autologues présents antérieurement. Cette évolution du virus n'est donc pas observée systématiquement. Sélectionnés à partir d'une cohorte de patients démontrant un spectre très différent de réponse neutralisante autologue, les 3 patients de cette étude, chez lesquels les anticorps neutralisants sont responsables de l'émergence des variants viraux, ne présentent aucun déterminant viral ou immunitaire qui permette, pour l'instant, de les distinguer des autres patients des cohortes étudiées antérieurement par Wang et coll. ou par Ortiz et coll.

L'étude de Wang et coll. montre que la réponse humorale peut continuer à jouer un rôle fondamental, même lorsque la multiplication virale est fortement, et de manière prolongée, atténuée par HAART. L'évolution vers des variants viraux différents de ceux isolés avant l'initiation de HAART indique une multiplication de virus à bas bruit, virus sur lesquels les anticorps maintiendraient une pression de sélection. Les résultats de cette étude suggèrent donc qu'une thérapie vaccinale, où la stimulation d'une réponse humorale avec l'induction d'anticorps neutraliserait un large spectre d'isolats (y compris ceux détectés lors du rebond), pourrait jouer un rôle bénéfique conjuguée avec un traitement antirétroviral.



1 - Ferrantelli F, Rupprecht R
"Neutralizing antibodies against HIV-back in the major leagues ?"
Curr opinion in Immunol, 2002, 14, 495-502
2 - Beaumont T, van Nuenen A, Broersen S et al.
"Reversal of human immunodeficiency virus type 1 IIIB to a neutralization resistant phenotype in an accidentally infected laboratory worker with a progressive clinical course"
J Virol, 2001, 75, 2246-52
3 - Ortiz GM, Wellons M et al.
"Structured antiretroviral treatment interrruptions in chronically HIV-1-infected subjects"
PNAS, 2001, 23, 13288-93