TranscriptaseRevue critique
de l'actualité scientifique internationale
sur le VIH
et les virus des hépatites

   
Recherche dans les archives Transcriptases avec google.
Les archives contiennent les articles parus dans les N° 1 à 137.
Les articles des n° 138 et suivants sont publiés sur www.vih.org

n°103 - septembre 2002


VIH - FATIGUE

Le traitement de l'hépatite C influence-t-il la fatigue et les autres manifestations

Marina Karmochkine
service d'immunologie clinique, Hôpital européen Georges Pompidou (Paris)






Impact of treatment on extra hepatic manifestations in patients with chronic hepatitis C
Cacoub P., Ratziu V., Myers R.P., Ghillani P., Piette J.-C., Moussalli J., Poynard T. for the Multivirc Group
Journal of Hepatology, 2002, 36, 812-818

Malgré ses limites méthodologiques, cette étude permet d'informer les patients commençant un traitement de leur hépatite C que, après l'arrêt du traitement, la fatigue préexistante est susceptible de s'améliorer en cas de réponse virologique prolongée. En revanche, elle ne retrouve pas d'impact significatif du traitement sur les autres manifestations extra-hépatiques.

Les complications extra-hépatiques liées au VHC sont variées et comprennent les cryoglobulinémies mixtes, des arthralgies, des paresthésies, des myalgies, un syndrome sec, une dysthyroïdie et la fatigue1. Les manifestations extra-hépatiques sont plus fréquentes chez les femmes, les sujets de plus de 50 ans et les patients présentant une fibrose hépatique constituée1. D'origine multifactorielle au cours de l'infection par le VHC, la fatigue affecte la moitié des personnes infectées par le VHC et n'a pourtant été que peu étudiée.
L'efficacité du traitement par interféron alpha sur les manifestations systémiques secondaires à la cryoglobulinémie a été bien démontrée2. Des publications anciennes avaient rapporté des guérisons de vascularite cryoglobulinémique sous interféron, bien avant que ne soit identifié le VHC à l'origine de ces vascularites. Plus récemment, il a été démontré qu'une réponse virologique prolongée était significativement associée à une diminution de la cryoglobuline2. L'évolution des autres manifestations extra-hépatiques - y compris de la fatigue - sous traitement est mal connue. C'était l'objectif du travail monocentrique conduit par P. Cacoub et coll. à la Pitié-Salpêtrière de 1990 à 1997 et publié dans Journal of Hepatology.

Chaque patient infecté par le VHC remplissait un questionnaire comprenant 128 items : 26 items sociaux-démographiques, 30 items liés aux facteurs de risque, 29 items cliniques, 21 items biologiques, 14 items histologiques et 9 items liés au traitement. Un médecin remplissait à chaque visite un questionnaire consacré aux manifestations extra-hépatiques, comprenant l'existence d'une dysthyroïdie justifiant un traitement spécifique, une vascularite, un Raynaud, des arthralgies, des myalgies, un syndrome sec oculaire ou buccal, des paresthésies, un syndrome dépressif justifiant un traitement antidépresseur, un diabète traité, une insuffisance rénale définie pour toute valeur de créatinine supérieure à la normale, et la fatigue.
Ce symptôme subjectif était classé en 3 grades : absence de fatigue, fatigue modérée ne modifiant pas l'activité, fatigue intense modifiant les activités. Une modification du score de fatigue était définie par l'évolution d'un grade vers un autre. Le double questionnaire patient-médecin était rempli tous les 6 mois pendant au moins 18 mois. Les patients coinfectés par le VHB ou le VIH étaient exclus de cette cohorte.

L'analyse a porté sur 431 patients issus d'une cohorte de 2000 patients. Les sujets ayant participé à cette étude n'étaient pas identiques aux patients non inclus : les participants étaient plus âgés (49 +/-13 ans), plus fréquemment contaminés par transfusion (47%), avaient une hépatite plus sévère (60% aux stades F2-F4). Ils étaient infectés par un VHC de génotype 2 ou 3 dans 26% des cas, par un génotype 1, 4, 5 ou 6 dans 74% des cas. Une cryoglobulinémie était retrouvée chez 170 (45%) des patients inclus, mais n'était responsable d'une symptomatologie sévère que chez trois d'entre eux. Avant traitement, les patients inclus rapportaient de la fatigue (modérée, 39% ; sévère 20%), une dépression (10%), des arthralgies (31%), des myalgies (22%), des paresthésies (17%), un syndrome sec (16%), un diabète (6%). La fatigue n'était pas liée à une dysthyroïdie, à la présence d'auto-anticorps ou de toute autre anomalie biologique. Les manifestations extra-hépatiques étaient plus souvent présentes chez les patients inclus que chez les patients exclus de cette cohorte. Le grand nombre d'exclusions s'expliquait par l'absence de remplissage du questionnaire à la baseline et/ou à 18 mois.
Parmi ces 431 patients, 76 n'ont pas été pas traités (NT) et 355 ont été traités : 225 étaient non-répondeurs virologiques (NR), 47 étaient répondeurs-rechuteurs (RR) et 83 présentaient une réponse virologique prolongée (RVP). Avant traitement, il n'y avait pas de différence de la prévalence des manifestations extra-hépatiques entre ces 4 groupes. La fatigue n'était pas associée à la présence d'une cryoglobulinémie. Après traitement par interféron alpha, la fréquence des manifestations extra-hépatiques diminuait à 18 mois, qu'elle qu'ait été la réponse virologique. Cependant, le seuil de significativité statistique entre la baseline et M18 n'était atteint que pour la fatigue (58% vs 31%) et la cryoglobulinémie (48% vs 6%) pour les seuls RVP.

La fatigue à M18 était significativement moins fréquente chez les patients présentant une RVP que la fatigue chez tous les autres patients (NT + NR + RR) (31% vs 55%, p < 0,001). De même, le grade de fatigue s'améliorait plus fréquemment chez les RVP que chez les autres patients. L'impact du traitement sur la fatigue était indépendant de l'existence d'une dépression préexistante. En analyse multivariée tenant compte de l'âge, du sexe, de la présence d'une dépression et du stade de l'hépatite, l'impact d'une RVP sur la fatigue demeurait significatif (OR = 0,34 ; IC à 95% : 0,20-0,59 ; p < 0,001). Lorsque les auteurs comparaient les patients en RVP avec fatigue à M18 (n = 26) et ceux sans fatigue à M18 (n = 57), plusieurs facteurs de risque de fatigue persistante étaient retrouvés : sexe féminin, présence d'autres manifestations extra-hépatiques telles que des arthralgies et des myalgies.

A M18, une cryoglobulinémie était retrouvée chez 6% des patients présentant une RVP et chez 33% des patients virémiques (p < 0,001). La fréquence des dysthyroïdies traitées était similaire à l'inclusion et à M18 (2%), et n'était pas significativement différente entre le groupe traité et celui non traité. Il n'y avait pas d'impact significatif du traitement de l'hépatite C sur les autres manifestations extra-hépatiques, que les patients présentent une RVP ou non. A M18 en analyse multivariée, la présence de manifestations extra-hépatiques autres que la fatigue était significativement associée au sexe féminin et à un âge supérieur à 50 ans.

Cette étude de cohorte comprend un certain nombre de limites et pose plusieurs questions. Le premier problème est méthodologique, puisqu'une partie de l'étude est rétrospective (1990-93) tandis qu'une autre est prospective (1993-97). Les patients n'étaient pas randomisés et les patients ayant participé n'étaient pas identiques aux patients n'ayant pas participé, un grand nombre de personnes ayant été exclues en raison de l'absence de recueil des questionnaires ou d'un suivi inférieur à 18 mois.
On ne connaît pas la proportion d'usagers de drogues dans cette cohorte, or il eut été probablement important d'évaluer la fatigue et son évolution sous interféron selon l'existence d'une toxicomanie active, sevrée ou substituée. Les auteurs ne mentionnent pas l'évolution de la fatigue à M6 et M12, mais il est possible que le traitement du VHC per se ait majoré la fatigue pendant la durée de la thérapie. Du coup, l'arrêt du traitement est peut-être seul responsable de la diminution de la fatigue à M18.
Les auteurs ne donnent aucun détail sur le type et la durée du traitement : monothérapie par interféron ou association interféron + ribavirine ?
Le mode de définition et de classification de la fatigue semble un peu trop simpliste et l'absence d'échelle de qualité de vie fait défaut dans cette étude. Il a d'ailleurs déjà été rapporté une amélioration des scores quantifiés par ces échelles lors du traitement de l'hépatite C par interféron seul3 ou associé à la ribavirine4. Il a aussi été démontré que l'amélioration histologique, la baisse de la virémie et des transaminases s'accompagnaient d'une amélioration de la qualité de vie4.

La fatigue dont l'origine est inconnue s'améliore lorsque le virus disparaît sous traitement anti-VHC, mais persiste cependant chez un tiers des patients RVP, démontrant que le virus n'est pas seul en cause dans ce symptôme subjectif fréquent. Il n'y a donc pas d'équation simple entre VHC et fatigue ! Plus encore, l'absence d'amélioration significative des autres manifestations extra-hépatiques après clairance virale renforce l'hypothèse d'autres facteurs à l'origine de ces symptômes.
Malgré ses limites méthodologiques, cette étude permet d'informer les patients commençant un traitement de leur hépatite C que, après l'arrêt du traitement, la fatigue préexistante est susceptible de s'améliorer en cas de réponse virologique prolongée. Les autres complications extra-hépatiques risquent de persister en dehors des manifestations liées à une cryoglobuline associée.



1 - Cacoub P, Poynard T, Ghillani P et al.
"Extrahepatic manifestations of chronic hepatitis C. Multivirc group"
Arthritis Rheum, 1999, 42, 10, 2204-12
2 - Misiani R, Bellavita P, Fenili D et al.
"Interferon alpha-2a therapy in cryoglobulinemia associated with hepatitis C virus"
N Engl J Med, 1994, 330, 11, 751-6
3 - Bonkovsky HL, Woolley JM
"Reduction of health-related quality of life in chronic hepatitis C and improvement with interferon therapy"
Hepatology, 1999, 29, 1, 264-70
4 - McHutchinson JG, Ware Jr JE, Bayliss MS et al.
"Hepatitis Interventional Therapy Group. The effects of interferon alpha-2b in combination with ribavirin on health related quality of life and work productivity"
J Hepatol, 2001, 34, 140-7