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n°102 - juillet-août 02


VIH - CMX

Prophylaxie par le cotrimoxazole : les leçons de l'essai sénégalais

Xavier Anglaret
Inserm U330, Université Victor Segalen (Bordeaux)






Primary prevention with cotrimoxazole for HIV-1-infected adults : Results of the pilot study in Dakar, Senegal
Maynart M., Lièvre L., Sow P.S., Kony S., Gueye N.F.N., Bassène E., Metro A., Ndoye I., Ba D.S., Coulaud J.P., Costagliola D. and the Sidak study group
Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes, 2001, 26, 130-136

Même si elle a été prématurement arrêtée, après la publication de deux essais menés en Côte d'Ivoire, l'étude franco-sénégalaise sur la prophylaxie par cotrimoxazole (CMX) apporte des résultats intéressants, notamment en termes de tolérance.

Dans les pays industrialisés, la chimioprophylaxie par le cotrimoxazole (CMX) est depuis 10 ans recommandée en prévention primaire et secondaire de la pneumocystose et en prévention primaire de la toxoplasmose. Les adultes infectés par le VIH débutent la prophylaxie primaire quand ils ont moins de 200 CD4/mm3, d'abord à la dose de 80/400 mg de triméthoprime/sulfaméthoxazole par jour (efficace en prévention de la pneumocystose), puis à 160/800 mg par jour en dessous de 100 CD4/mm3 pour une efficacité étendue à la prévention de la toxoplasmose.
En Afrique subsaharienne, le spectre des infections liées au VIH a certaines particularités fortes par rapport à l'Europe et l'Amérique du Nord : la pneumocystose est rare chez l'adulte, et les deux principales causes de mortalité et de morbidité sont la tuberculose et les infections bactériennes. Une partie de cette morbidité peut survenir à un stade d'immunodépression plus précoce que le stade de 200 CD4/mm3. Au milieu des années 1990, la question se posait donc de savoir quelle place la prophylaxie par le CMX pouvait avoir en Afrique, à la fois en termes de bénéfice et de stade d'immunodépression.
Entre 1995 et 1998, cinq essais randomisés du CMX contre placebo ont été débutés : un au Sénégal, deux en Côte d'Ivoire, un au Malawi et un en Afrique du Sud. Les résultats des deux essais ivoiriens ont été publiés en 19991,2. Cet article rapporte les résultats de l'essai sénégalais.

Cet essai promu par l'ANRS a été réalisé à Dakar par une équipe franco-sénégalaise. A partir de septembre 1996, ont été recrutées dans deux centres de la capitale des personnes remplissant les critères suivants : sérologie VIH-1 positive, âge>15 ans, résidence à Dakar, score de Karnofsky>=60%, CD4<400/mm3, absence d'antécédent de pneumocystose ou d'allergie aux sulfamides, absence d'infection, d'insuffisance rénale, d'insuffisance hépatique, de trouble hématologique sévère ou de grossesse en cours - et consentement écrit.
Les personnes incluses ont été randomisées en deux groupes, recevant un comprimé par jour soit de CMX 80/400 mg, soit de placebo. Le suivi systématique comprenait une visite tous les deux mois, avec un bilan biologique tous les 4 mois. Les événements morbides intercurrents étaient pris en charge par l'équipe responsable de l'essai. La morbidité "grave" a été définie comme celle entraînant une hospitalisation et/ou le décès. Une attention particulière a été portée à la morbidité potentiellement "évitable" par le CMX : pneumocystose, toxoplamose, isosporose, entérite à salmonelle ou à shigelle, méningite bactérienne, pyomyosite, infection urinaire invasive, pneumopathie, otite ou sinusite bactériennes. Le critère de jugement principal était la mortalité.
La phase pilote de l'essai prévoyait d'inclure 100 personnes dans chaque bras et de les suivre pendant deux ans. L'incidence des événements au milieu de cette première phase devait permettre de calculer la taille de l'échantillon finalement nécessaire. L'essai a été interrompu prématurément en avril 1998 pendant la phase pilote lorsqu'ont été rendus publics les résultats des deux essais ivoiriens concluant à une efficacité du CMX.

A l'arrêt de l'essai, 100 personnes avaient été incluses parmi les 297 pressenties (CMX 51, placebo 49). Les caractéristiques initiales (médiane de CD4 150/mm3) et de suivi (suivi moyen de 8 mois) étaient identiques dans les deux groupes, sauf le nombre de personnes ayant arrêté temporairement le médicament de l'essai (CMX 47%, placebo 69% ; p < 0,03).
Il y a eu pendant le suivi 30 hospitalisations, 22 décès et 26 événements morbides "évitables" (graves ou non), incluant 11 infections ORL, 6 pneumopathies, 5 shigelloses, 2 infections bactériennes urinaires, une isosporose et une salmonellose digestive. Les différences entre les deux groupes n'étaient significatives ni pour les décès, ni pour la morbidité grave, ni pour la morbidité "évitable", et ceci autant pour l'ensemble des personnes incluses que pour celles qui avaient moins de 200 CD4/mm3 à l'inclusion.
Par rapport aux personnes du groupe placebo, celles du groupe CMX avaient un risque relatif de décès de 0,84 (intervalle de confiance à 95% 0,36-1,94), un risque relatif de survenue d'événements morbides graves de 1,10 (0,57-2,13), et un risque relatif de morbidité "évitable" de 1,19 (0,55-2,59). En ne prenant que les personnes ayant moins de 200 CD4/mm3 à l'inclusion, ces risques relatifs étaient de 1,26 (0,51-3,11) pour le décès et de 1,52 (0,76-3,07) pour les événements graves.
Le traitement de l'essai a été temporairement interrompu pour des suspicions d'effets indésirables chez 9 personnes (n'incluant que deux éruptions cutanées modérées), avec une répartition égale dans les deux groupes.

A partir de cette absence de différence de mortalité et de morbidité entre les groupes, les auteurs concluent essentiellement à une différence de résultat entre cet essai et les deux essais ivoiriens, qui retrouvaient l'un une morbidité sévère et l'autre une mortalité significativement très inférieures dans leur groupe CMX par rapport à leur groupe placebo1,2. Dans la discussion, ils passent donc en revue les facteurs qui pourraient expliquer ces différences entre le Sénégal et la Côte d'Ivoire, et particulièrement entre l'essai sénégalais et l'essai ivoirien "Cotrimo-CI" qui a eu lieu en population générale (l'autre essai ivoirien avait été mené dans une population particulière de personnes ayant toutes à l'inclusion une tuberculose active).
Parmi les différences notables avec l'essai "Cotrimo-CI", les auteurs relèvent la dose de CMX ("faible" au Sénégal, "forte" en Côte d'Ivoire), l'immunodépression nettement plus avancée chez les participants sénégalais que chez ceux de Côte d'Ivoire (même si l'effet protecteur du CMX en Côte d'Ivoire était plus marqué dans les tranches de CD4 les plus élevées), l'incidence élevée de paludisme dans l'essai ivoirien alors que l'effet prophylactique net du CMX contre le paludisme avait sensiblement participé, dans cet essai ivoirien, à la différence globale entre les deux groupes, et enfin le rôle possible d'une différence de sensibilité bactérienne entre Abidjan et Dakar, alors que justement, à Abidjan, l'effet bénéfique du CMX paraissait essentiellement dû à son activité antibactérienne.

Ce n'est pourtant pas dans les résultats principaux que réside l'intérêt de cet article. L'arrêt prématuré de l'essai au bout de 100 inclusions pour des raisons éthiques (les deux essais ivoiriens ayant conclu à une efficacité de l'intervention, le placebo ne pouvait être continué) donne en effet aux comparaisons entre les deux groupes une puissance très limitée. Les auteurs le discutent, mais argumentent sur une "absence de tendance" et une puissance finalement non négligeable (66%) pour mettre en évidence une différence entre les deux groupes si elle avait été aussi élevée au Sénégal que celle constatée en Côte d'Ivoire. Ceci n'autorise évidemment pas à conclure à une équivalence entre le CMX et le placebo, et il aurait peut-être été plus précis de présenter la différence essentielle avec les essais ivoiriens comme une "différence de possibilité de conclure" (avec d'un côté deux essais conclusifs dans le sens d'un bénéfice du CMX, et ici un essai non conclusif par manque de puissance) et non comme une "différence de conclusion".
L'intérêt réel des résultats présentés ici pourrait donc en fait tenir plus à deux autres aspects. Le premier est que ces données vont (avec celles des essais ivoiriens et d'autres études africaines non comparatives ou non randomisées3) dans le sens d'une rareté des accidents cutanés sous CMX chez l'adulte africain infecté par le VIH. Ceci mérite d'être souligné, puisque la tolérance au CMX était un enjeu peu souvent mentionné des essais africains contre placebo. Lors de la mise en route de ces essais, l'incertitude sur la place du CMX reposait sur son rapport bénéfice/risque, et une incidence d'effets indésirables élevée aurait pu rendre ce rapport défavorable. On a maintenant des arguments concordants pour penser que, même là où les bénéfices seront plus faibles que ceux constatés en Côte d'Ivoire, ils auront peu de chances d'être contre-balancés par des risques individuels supérieurs.
Le deuxième intérêt de cet article est qu'à travers l'absence de réponse sur l'efficacité du CMX au Sénégal, il illustre bien les questions qui demeurent non résolues sur l'efficacité comparée de cette chimioprophylaxie entre les différents pays. Il y a deux ans, un consensus international d'experts organisé par l'OMS et Onusida a considéré que la prophylaxie par le CMX devait désormais faire partie des soins de base pour les personnes infectées par le VIH en Afrique4. Les experts ont considéré que les résultats des essais ivoiriens et les arguments présentés par d'autres études comparatives non randomisées étaient suffisants pour faire ces recommandations. Ils ont cependant dressé la liste des incertitudes qui demeurent sur la transposition des résultats de ces études à d'autres régions africaines, dans lesquelles la morbidité liée au VIH pourrait être différente de la Côte d'Ivoire en termes de spectre étiologique (par exemple de fréquence de la toxoplasmose) ou de résistance bactérienne. Il ont donc également recommandé de veiller à ce que la prescription du CMX à large échelle s'accompagne d'études décrivant sur le long terme la morbidité survenant chez les personnes sous CMX. De telles études, qui devraient aider à répondre aux questions en suspens, doivent maintenant être menées dans le plus grand nombre de sites possible.



1 - Anglaret X, Chene G, Attia A et al.
"Early chemoprophyalxis with trimetoprim-sulphamethoxazole for HIV-1 infected adults in Abidjan, Cote d'Ivoire : a randomised trial"
Lancet, 1999, 353, 1462-68
2 - Wiktor S, Sassan-Morokro M, Grant A et al.
"Efficacy of trimethoprim-sulphamethoxazole prophylaxis to decrease morbidity and mortality in HIV-1-infected patients with tuberculosis in Abidjan, Côte d'Ivoire : a randomised controlled trial"
Lancet, 1999, 353, 1469-75
3 - Badri M, Ehrlich R, Wood R, Maartens G
"Initiating co-trimoxazole prophylaxis in HIV-infected patients in Africa : an evaluation of the provisional WHO/UNAIDS recommendations"
AIDS, 2001, 15, 1143-8
4 - UNAIDS/WHO
"Provisional WHO/UNAIDS secretariat recommendations on the use of cotrimoxazole prophylaxis in adults and children living with HIV/AIDS in Africa"
http://www.unaids.org/publications/documents/care/general/recommendation-eng.pdf