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n°101 - juin 2002


VIH - PEDIATRIE

Quand débuter un traitement antirétroviral chez l'enfant ?

Martine Levine
service d'hémato-immunologie, Hôpital Robert Debré (Paris)






Immunoreconstitution in children receiving highly active antiretroviral therapy depends on the CD4 cell percentage at baseline
Nikolic-Djokic D., Essajee S., Rigaud M., Kaul A., Chandwani S., Hoover W., Lawrence R., Pollack H., Sitnitskaya Y., Hagmann S., Jean-Philippe P., He Chen S., Radding J., Borkowsky W.
The Journal of Infectious Diseases, 2002, 185, 3, 290-298

Selon une étude rétrospective menée à New York, la reconstitution immunitaire des enfants sous HAART dépend du pourcentage de CD4 lors de la mise au traitement. L'amélioration du pourcentage de CD4 est d'autant plus importante que le traitement est débuté à un stade de déficit immunitaire profond.

De très grands espoirs ont été suscités par les traitements antirétroviraux hautement actifs (HAART) chez l'enfant comme chez l'adulte, tant en termes de morbidité que de mortalité. Ils permettent la diminution de la réplication virale et l'amélioration du taux de CD4, mais ces effets positifs sont contrebalancés par des problèmes d'observance au long cours, de tolérance et d'effets secondaires, de développement de résistance virale. La décision d'instauration du traitement demeure un problème difficile et complexe, en pleine évolution.
Actuellement, les CDC (Centers for Disease Control and prevention) recommandent le traitement de l'enfant quand il y a des signes cliniques d'infection à VIH (stade A à C) et/ou quand il y a une immunodépression modérée ou profonde (classe 2 et 3).
Chez les enfants de plus de 1 an asymptomatiques et sans déficit immunitaire (stade N et classe 1), deux possibilités sont proposées : soit abstention thérapeutique avec étroite surveillance clinique virologique et immunologique, soit mise sous traitement. Quand un traitement est instauré, le choix thérapeutique conseillé est l'association de 2 analogues nucléosidiques et d'un inhibiteur de protéase.
Ces indications thérapeutiques sont très larges, et une réflexion est menée pour mieux cibler ces décisions thérapeutiques initiales, dont la précocité devient sujet à controverse. Cet article se propose d'apporter des éléments de réflexion sur cette question.

Les auteurs ont étudié de façon rétrospective une population d'enfants infectés par le VIH, traités par HAART et suivis dans 2 hôpitaux pédiatriques de New York. HAART est défini comme une association thérapeutique comportant au moins 2 analogues nucléosidiques et au moins un inhibiteur de protéase.
Les enfants ont été classés en 3 catégories selon le pourcentage de CD4 à la mise au traitement. Plusieurs paramètres ont été étudiés :
- le pourcentage de CD4 et son évolution ;
- la charge virale (seuil de détectabilité fixé à 400 copies ARN/ml ou 50 copies ARN/ml par la méthode ultrasensible) ;
- le phénotype du virus (inducteur de syncytium ou non inducteur de syncytium) ;
- la mise en évidence de cellules d'origine thymique témoignant de la thymopoïèse de novo (TREC) selon l'approche définie par Zhang et coll.1.
Les résultats ont été analysés en intention de traiter.

85 enfants ont été sélectionnés et répartis en 3 groupes selon le pourcentage de CD4 à l'initiation du HAART, 23 dans le groupe I, 12 dans le groupe II et 50 dans le groupe III (groupe I, pourcentage de CD4 supérieur à 25% ; groupe II, pourcentage de CD4 entre 15 et 25% ; groupe III, pourcentage de CD4 inférieur à 15%).
Dans le groupe I ont été inclus de nombreux enfants de moins de 1 an infectés par le VIH pour lesquels un traitement très précoce a été instauré, ce qui rendait la moyenne d'âge du groupe I beaucoup plus faible. Après exclusion de ce groupe d'enfants de moins de 1 an, la distribution en sexe, âge et race était identique dans les trois groupes, de même que la durée moyenne du HAART.
Le pourcentage médian de CD4 à l'initiation du traitement était de 34,92% dans le groupe I, de 21,4% dans le groupe II et de 11,7% dans le groupe III.

Durant la période de traitement étudiée (40 mois), l'accroissement du pourcentage de CD4 a été retrouvé pour 39% d'enfants du groupe I, 58% des enfants du groupe II et 90% d'enfants du groupe III, avec une différence statistiquement significative. La pente de progression du pourcentage de CD4 était plus élevée dans le groupe III par rapport au groupe II.
En ce qui concerne la charge virale, les moyennes du taux de charge virale à l'initiation du HAART étaient à peu près identiques dans les 3 groupes. Les réponses virales ont été évaluées en termes de pente de baisse de la charge virale et de persistence d'absence de détection du virus. Dans le groupe I, la charge virale a diminué pour 14 patients sur 23 et est restée indétectable pour seulement 37% de ceux qui ont eu une diminution de charge virale. Dans le groupe II, la charge virale a diminué pour 5 patients sur 12 et est restée indétectable pour 25% de ceux qui ont eu une diminution de la charge virale. Dans le groupe III, la charge virale a diminué pour 27 patients sur 50 et est restée indétectable pour 32% de ceux qui ont eu une diminution de la charge virale.
L'analyse par régression montre que la charge virale a tendance à diminuer dans les groupes I et III et de façon plus marquée dans le groupe I par rapport au groupe III ; par contre, elle aurait tendance à augmenter dans le groupe II.
Les patients ont ensuite été divisés en 4 sous-groupes :
- répondeurs (bonne réponse immunologique et virologique) ;
- non répondeurs (échec immunologique et virologique) ;
- discordants avec une bonne réponse immunologique et un échec virologique ;
- discordants avec un échec immunologique et une bonne réponse virologique.
Il apparaît que les bonnes réponses immunologiques étaient plus fréquentes dans le groupe III, alors que les bonnes réponses virologiques étaient à peu près identiques dans les 3 groupes. On peut regretter que la définition de bonne réponse et d'échecs immunologique et virologique ne soit pas très bien établie.

Par ailleurs, huit enfants sous HAART ont bénéficié des mesures répétées des TREC durant le traitement. Ils ont été classés en 3 groupes : 3 patients en bonne réponse immunologique et virologique ; 4 patients en échec immunologique et bonne réponse virologique, et enfin 1 patient en bonne réponse immunologique et échec virologique. Les TREC n'augmentent que chez les sujets ayant une bonne réponse immunologique, et ce indépendamment de la réponse virologique.
Enfin, le phénotype du virus a été étudié chez 37 patients durant 1 an. A l'entrée dans l'étude, 20 patients avaient un virus de phénotype inducteur de syncytium (SI) et 17 avaient un virus de phénotype non inducteur de syncytium (non SI). Les phénotypes SI étaient surtout présents dans le groupe III.
Après 1 an de HAART, 15 des 20 patients ont perdu leur phénotype SI. Sur les 15 patients qui ont eu une transformation de phénotype viral SI --> non SI, 60% ont vu une décroissance de leur charge virale qui est restée indétectable pour la moitié d'entre eux. Le pourcentage de CD4 a augmenté pour 96,7% des patients qui ont eu une transformation de phénotype viral SI --> non SI.
Sur les 17 patients au phénotype non SI, 15 sont restés non SI avec un taux de CD4 qui a augmenté pour 75% d'entre eux. Les 2 patients qui ont développé un nouveau variant SI ont eu un pourcentage de CD4 qui a diminué et une charge virale qui a augmenté sous traitement.

Il s'agit donc de la première étude de longue durée (40 mois) portant sur les effets du HAART chez l'enfant selon le pourcentage de CD4. Les résultats qui ont été rapportés en termes de CD4 et de charge virale sont concordants avec ceux retrouvés dans d'autres études plus courtes notamment celle de Vigano et coll.2. Le résultat principal démontré dans cet article est que l'amélioration du pourcentage de CD4 est d'autant plus importante que le traitement est débuté dans le groupe III, c'est-à-dire un stade de déficit immunitaire profond.
Les effets sur la charge virale du HAART sont à peu près identiques quel que soit le statut immunologique à l'initiation du traitement. On peut remarquer qu'une charge virale indétectable paraît être obtenue et se maintenir dans moins de cas que dans d'autres études mais qui sont de durée plus courte.
Cette étude confirme donc que l'enfant possède des possibilités de reconstitution immunitaire même quand la maladie est déjà évoluée à l'initiation du traitement. L'étude des TREC est aussi très intéressante car elle montre que l'augmentation des TREC est liée à une bonne réponse immunologique, mais est indépendante de la réponse virologique, ce qui est différent de l'étude de Douek et coll.3 qui montrait que l'augmentation des TREC était fortement liée à une bonne réponse virologique, soutenant ainsi l'idée de la nécessité d'un contrôle virologique très efficace avec charge virale indétectable.
Un autre point remarquable de cette étude est la transformation du phénotype viral SI --> non SI sous HAART même quand la charge virale reste détectable. La plupart de ces patients ayant eu cette transformation avaient un déficit immunitaire profond.

Ainsi, en résumé, cette étude montre que le HAART a un effet d'autant plus important sur la reconstitution immunitaire qu'il est débuté à un stade avancé de la maladie et que l'effet sur la charge virale reste identique quel que soit le moment où est instauré le traitement. On peut donc, avec les auteurs, douter de l'intérêt d'initier un HAART chez l'enfant infecté par le VIH asymptomatique sans déficit immunitaire, avec néanmoins une restriction pour l'enfant de moins de 1 an, pour lequel l'intérêt d'un traitement précoce est en cours d'évaluation.
Par contre, cette étude apporte de forts arguments en faveur du recul de l'initiation du traitement chez l'enfant de plus de 1 an. Il faut préciser que l'attitude des équipes pédiatriques françaises est déjà au-delà de celle préconisée aux Etats-Unis, car actuellement le traitement n'est impératif à initier qu'à un stade clinique B ou C et/ou pour des CD4 inférieurs à 15% (stade III). D'autres études permettront de confirmer la sécurité de telles indications thérapeutiques, notamment en termes de risque neurologique chez l'enfant.



1 - Zhang L, Lewin SR, Markowitz M et al.
"Measuring recent thymic emigrants in blood of normal and HIV-infected individuals before and after effective therapy"
J. Exp Med, 1999, 190, 725-32
2 - Vigano A, Dally L, Bricalli D et al.
"Clinical and immunovirologic characterization of the efficacy of stavudine, lamivudine, and indinavir in HIV infection"
J Pediatr, 1999, 135, 675-82
3 - Douek D, Koup R, MacFarland R et al.
"Effect on thymic function before and after antiretroviral therapy in children"
J Infect Dis, 2000, 181, 1479-82