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n°101 - juin 2002


VIH - TRAITEMENT

Déterminants des réponses immunovirologiques dissociées

Vincent Le Moing
service des maladies infectieuses et tropicales, Hôpital Gui de Chauliac (Montpellier)




CD4 + T cell kinetics and activation in HIV-infected patients who remain viremic despite long-term treatment with protease inhibitor-based therapy
Deeks S.G., Hoh R., Grant R.M., Wrin T., Barbour J.D., Narvaez A., Cesar D., Abe K., Hanley M.B., Hellmann N.S., Petropoulos C.J., McCune J.M., Hellerstein M.K.
The Journal of Infectious Diseases, 2002, 185, 315-323
Duration and predictors of CD4 T-cell gains in patients who continue combination therapy despite detectable plasma viremia
Deeks S.G., Barbour J.D., Grant R.M., Martin J.N.
AIDS, 2002, 16, 201-207

Les situations où une réponse immunologique au traitement antirétroviral est observée malgré une réponse virologique incomplète sont probablement transitoires dans la plupart des cas. Malgré l'échec virologique, la diminution de virulence du VIH entraîne néanmoins une progression moins rapide du déficit immunitaire.

L'objectif principal du traitement antirétroviral est de protéger le patient contre la survenue d'infections opportunistes ou de cancers. Cette protection est surtout assurée par la restauration ou le maintien d'un taux de lymphocytes CD4 suffisant. Cette réponse immunologique est elle-même dépendante de la réponse virologique, l'augmentation la plus importante et la plus durable des taux de lymphocytes CD4 étant observée chez les patients chez qui la quantité d'ARN VIH dans le plasma est indétectable.
Dans la mesure où cette réponse virologique complète est difficile à obtenir et surtout à maintenir au long cours, deux éléments sont habituellement considérés comme rassurants : en premier lieu, le fait que certains patients ont une réponse immuno-virologique dissociée aux traitements antirétroviraux caractérisée par une réponse immunologique malgré une réponse virologique incomplète voire absente, et surtout, en second lieu, le fait que ces patients en réponse dissociée ont une évolution clinique plus favorable que les patients n'ayant ni réponse virologique ni réponse immunologique au traitement1,2.
Toutefois, de nombreuses questions restent en suspens au sujet de ces situations de réponse dissociée, notamment celles de leur durabilité ou du niveau d'échec virologique que l'on peut tolérer chez un patient dont les taux de lymphocytes CD4 ont augmenté. De plus, les mécanismes physiopathologiques qui déterminent ces situations sont assez mal connus, bien qu'il soit raisonnable de penser qu'ils sont surtout liés à une diminution de la virulence du VIH du fait de la survenue de mutations de résistance au traitement antirétroviral.

Steven Deeks et son équipe du San Francisco General Hospital ont étudié la durabilité de la réponse immunologique chez 291 patients en situation de réponse immuno-virologique dissociée sous traitement antirétroviral comprenant un inhibiteur de protéase (IP). L'échec immunologique était défini comme le retour des taux de lymphocytes CD4 au niveau observé avant le début du traitement, et l'échec virologique comme un ARN VIH plasmatique > 500 copies/ml. Le délai de survenue d'un échec immunologique chez les patients en échec virologique a été étudié par les méthodes usuelles d'analyse des données de survie, les données étant censurées au moment de l'arrêt du traitement antirétroviral ou de l'initiation d'un traitement efficace sur le plan virologique. Le délai médian de survenue d'un échec immunologique était estimé à 3,1 ans et la fréquence d'échec à 36,8%.
Le principal facteur associé au retour du taux de lymphocytes CD4 au même niveau qu'avant traitement était la dernière mesure en date de l'ARN VIH plasmatique, qui était traité comme une variable dépendante du temps. Ainsi, plus l'ARN VIH plasmatique était élevé chez un patient en échec virologique, plus le risque d'échec immunologique ultérieur était élevé. Un ARN VIH plasmatique élevé était significativement associé à la survenue d'un échec immunologique, que la quantité d'ARN soit exprimée en valeur absolue (copies/ml observées) ou en valeur relative, c'est-à-dire en termes de variation par rapport à la valeur avant initiation du traitement par IP.
Toutefois, c'est la variation relative de l'ARN par rapport à la valeur avant traitement qui prédisait le mieux la survenue d'un échec immunologique. Lorsque les données après arrêt du traitement antirétroviral étaient prises en compte, l'arrêt du traitement était associé, et ce de façon indépendante de l'évolution de l'ARN VIH plasmatique, à une augmentation du risque de survenue d'un échec immunologique.

Cette étude montre donc que la situation de réponse immuno-virologique dissociée est une situation transitoire chez nombre de patients, et que le bénéfice immunologique d'une réponse virologique initiale peut être perdu si cette réponse virologique ne se maintient pas. Chez ces patients, l'échec immunologique survient assez rapidement (3 ans en médiane) si l'on considère que l'échelle de durée applicable de nos jours aux traitements antirétroviraux est celle d'une vie entière. De ce fait, la situation de réponse dissociée n'est pas si paradoxale qu'il n'y semble au premier abord puisque, sous traitement comme en l'absence de traitement, l'évolution des taux de lymphocytes CD4 apparaît étroitement liée au niveau d'ARN VIH plasmatique.
Ces résultats viennent confirmer ceux d'autres études, et notamment ceux observés en France dans la cohorte Aproco3. Dans cette cohorte de patients suivis prospectivement et de façon standardisée depuis la mise sous IP, grâce à un modèle statistique original, nous avons pu étudier les pentes des lymphocytes CD4 après échec virologique en fonction du niveau de l'échec. Nous avons montré que, chez des patients ayant eu initialement une réponse virologique complète au traitement, la pente des CD4 après survenue d'un rebond de la charge virale plasmatique ne restait significativement positive qu'en cas de rebond < 5000 copies/ml, et qu'elle devenait négative en cas de rebond > 10000 copies/ml3.
Dans l'étude de Deeks et coll., la valeur absolue de l'ARN VIH plasmatique semblait avoir une valeur prédictive moindre de l'évolution immunologique que la valeur absolue d'ARN atteinte, alors que c'était l'inverse dans la cohorte Aproco. Toutefois, ces deux façons de prendre en compte la valeur de l'ARN VIH plasmatique (valeur absolue observée ou variation relativement à la valeur avant traitement) avaient toutes deux un effet sur l'évolution immunologique ultérieure dans les deux études. De plus, les différences de populations et de modélisations ne permettent pas une comparaison directe des deux études. On ne peut pas non plus exclure que chez certains patients, la diminution de la charge virale sous traitement soit plus déterminante pour l'évolution immunologique antérieure que le niveau absolu de charge virale atteint et que ce soit l'inverse chez d'autres patients. La valeur absolue de la charge virale paraît toutefois plus commode pour définir des seuils en pratique quotidienne.

La même équipe californienne s'est attachée dans un autre travail publié dans JID à élucider le mécanisme de ces réponses immuno-virologiques dissociées. Les auteurs ont étudié des marqueurs de cinétique et d'activation des lymphocytes T dans trois situations : absence de traitement antirétroviral (n = 17 patients), et, chez des patients sous IP depuis près de 3 ans, échec virologique (ARN VIH plasmatique > 2500 copies/ml) (n = 36) et réponse virologique (ARN VIH plasmatique < 50 copies/ml) (n = 18). De plus, ils ont étudié l'évolution de ces mêmes marqueurs chez 18 patients après interruption d'un traitement antirétroviral apparemment inefficace sur le plan virologique.
Comme souvent dans les articles d'immunologie fondamentale publiés dans des revues non spécialisées dans ce domaine, la validité des méthodes biologiques utilisées n'est pas discutée et donc pas discutable, puisque ces méthodes sont inconnues de la plupart des lecteurs. En bref, les auteurs ont étudié, à côté de marqueurs assez usités d'activation (expression du CD38 et du HLA-DR) et de cinétique (expression de l'antigène Ki67) des lymphocytes CD4 et CD8 mesurés dans l'ensemble de leur population, une mesure originale de la durée de vie des lymphocytes CD4 grâce à l'incorporation à l'ADN de glucose marqué au deutérium. Cette dernière mesure n'a été réalisée que chez 17 patients en échec virologique et, chez 9 patients, avant et après interruption du traitement. Les résultats obtenus avec cette nouvelle technique chez les patients en échec étaient comparés à ceux observés dans deux séries antérieurement publiées de patients non traités ou répondeurs. Ces sélections successives de patients et cette comparaison à des séries historiques pourraient poser des problèmes de représentativité des patients étudiés et de validité des comparaisons.
L'expression du CD38, du HLA-DR et du Ki67 à la surface des lymphocytes CD4 et CD8 était significativement plus basse chez les patients traités comparés aux patients non traités. De plus, l'expression de ces différents marqueurs était du même ordre de grandeur quelle que soit la réponse virologique au traitement par IP. De même, la durée de vie des lymphocytes CD4 était similaire quelle que soit la réponse virologique au traitement par IP, mais était significativement plus basse chez les patients non traités comparés aux patients traités. Après 12 semaines d'interruption d'un traitement antirétroviral pourtant apparemment inefficace (ARN VIH plasmatique élevé, virus ayant un phénotype de multirésistance sous traitement), on observait des modifications significatives de ces marqueurs avec une augmentation de l'expression des marqueurs d'activation et une diminution de la durée de vie des lymphocytes CD4.

Cette étude apporte la confirmation par une méthode différente de celles employées jusque-là que, chez certains sinon tous les patients, lorsqu'il existe une réplication du VIH sous traitement antirétroviral, celle-ci est le fait de virus déficients dont la virulence est altérée. Ces résultats semblent de plus indiquer que la persistance d'une réponse immunologique malgré un échec virologique pourrait être due à une augmentation de la durée de vie des lymphocytes CD4. Toutefois, si les auteurs présentent leur méthode comme une mesure fonctionnelle de la virulence du VIH, force est de constater qu'elle mérite validation et qu'elle est d'utilisation peu commode, car elle nécessite une perfusion de 24 heures et des prélèvements sanguins multiples. De plus, les résultats présentés ne permettent pas de savoir si ces mesures d'activation et de durée de vie des lymphocytes sont prédictives de la persistance à moyen ou long terme d'une réponse immunologique chez un patient en échec virologique. En effet, la majorité sinon tous les patients en échec virologique dans cette étude étaient en fait en situation de réponse immuno-virologique dissociée.

Une première conclusion pratique semble pouvoir être tirée sans risque de ces deux études : un traitement antirétroviral apparemment inefficace si l'on s'attache uniquement au résultat de la charge virale plasmatique conserve souvent une efficacité immunologique partielle et doit donc être poursuivi dans la mesure du possible, notamment chez les patients ayant présenté un déficit immunitaire grave.
D'autres enseignements peuvent être suggérés. Puisque la réponse immunologique la plus satisfaisante est observée chez les patients ayant une réponse virologique complète, l'objectif premier du traitement semble bien de rendre l'ARN VIH plasmatique indétectable. D'autre part, lorsque survient un échec virologique, la réponse immunologique semble pouvoir être néanmoins maintenue dès lors que l'ARN VIH plasmatique ne remonte pas à un niveau trop élevé. Lorsque les réserves thérapeutiques sont en voie d'épuisement du fait de l'accumulation de mutations de résistances ou de problèmes de tolérance ou d'adhérence aux traitements, on pourrait donc escompter le maintien pendant une certaine durée d'un bénéfice immunologique en poursuivant un traitement dont l'efficacité virologique n'est que partielle.
Bien que ces situations de réponse dissociée soient transitoires, elles auraient au moins l'utilité de permettre d'attendre la mise à disposition de molécules actives sur les virus résistants, le bénéfice du maintien d'une réponse immunitaire étant alors à mettre en balance avec le risque de sélectionner des mutations de résistance susceptibles justement de compromettre l'efficacité des traitements de " sauvetage " potentiels.



1 - Grabar S, Le Moing V, Goujard C et al.
"Clinical outcome of patients with HIV-1 infection according to immunologic and virologic response after 6 months of highly active antiretroviral therapy"
Ann Intern Med, 2000, 133, 401-10
2 - Piketty C, Weiss L, Thomas F et al.
"Long-term clinical outcome of HIV-infected patients with discordant immunologic and virologic responses to a protease inhibitor-containing regimen"
J Infect Dis, 2001, 183, 1328-35
3 - Le Moing V, Thiebaut R, Chêne G et al.
"Predictors of long-term increase of CD4 + cell counts in HIV-infected patients initiating a protease inhibitor-containing regimen"
J Infect Dis, 2002, 185, 471-80