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n°101 - juin 2002


VIH - MAC

Prophylaxie desinfections à M. avium par azithromycine

Thierry May
Service de Maladies Infectieuses et Tropicales CHU de Nancy Brabois






Azithromycin prophylaxis for Mycobacterium avium complex during the era of highly active antiretroviral therapy : evaluation of a provincial program
Phillips P., Chan K., Hogg R., Bessuille E., Black W., Talbot J., O'Saughnessy M., Montaner J.
Clinical Infectious Diseases, 2002, 34, 371-8

A l'heure où les infections à MAC se raréfient, cette étude rappelle l'efficacité d'un schéma préventif simple en prophylaxie primaire, et le risque faible mais qui doit rester présent à l'esprit des cliniciens de manifestations cliniques après restauration immunitaire et arrêt de la prophylaxie.

L'efficacité de la prophylaxie primaire vis-à-vis des infections à M. avium chez les patients immunodéprimés n'est plus à démontrer. Elle repose actuellement, au choix du clinicien, sur la rifabutine (Ansatipine®‚ 300 mg/j), la clarithromycine (Zeclar®‚ 1 g/j) ou l'azithromycine (Azadose®‚ 600 mg/semaine).
Depuis l'introduction des trithérapies antirétrovirales en 1996, le recours à la rifabutine ou à la clarithromycine s'est réduit au profit de l'azithromycine du fait des avantages en terme de simplicité de prise, du peu d'interactions avec les IP ou les INNTI, le moindre risque de sélection de souches résistantes, d'une tolérance tout à fait acceptable pour les patients et d'une protection possible contre d'autres agents infectieux opportunistes, notamment Pneumocystis.

L'objectif de cette étude récemment publiée mais menée entre 1996 et 1997 est de déterminer l'incidence, le profil clinique et microbiologique des infections à M. avium à l'ère de la trithérapie et de la prophylaxie par azithromycine.
Pour être évalués, les patients devaient être inscrits sur un programme d'accès à la trithérapie antirétrovirale dans la province canadienne de Colombie britannique, avec un taux de CD4 mesuré au moins une fois en dessous de 75/mm3. Les patients figurant sur le registre mais ayant reçu à titre préventif de la clarithromycine ou de la rifabutine ou ceux ayant un antécédent d'infection à M. avium ont été exclus de cette analyse. Chaque patient était revu tous les deux mois. La survenue d'événements cliniques à M. avium et leur description, les prescriptions médicamenteuses étaient notifiées. Un laboratoire de microbiologie a centralisé tous les prélèvements positifs à M. avium.
Entre janvier 1996 et décembre 1997, parmi les patients suivis sur ce registre, 587 avaient un taux de CD4 au moins une fois en dessous de 75/mm3. Parmi eux, 271 n'avaient reçu aucune prophylaxie anti-Mycobacterium avium complex (MAC) et 316 avaient bénéficié d'une prophylaxie par azithromycine. Si les deux groupes avaient une médiane de charge virale à l'entrée équivalente (140000 copies/ml), ils différaient cependant dans le fait que les patients bénéficiant d'une prophylaxie étaient plus immunodéprimés à l'entrée dans l'étude (30 contre 40 CD4/mm3), avaient plus bénéficié d'une thérapie antirétrovirale efficace (10 mois contre 4) et avaient été l'objet d'un suivi observationnel plus long (20 mois contre 11).

Vingt et une infections à MAC sont survenues dans le groupe sans prophylaxie, soit 82 événements pour 100 patients/année, alors que seulement 10 sont survenues dans le groupe avec prophylaxie par azithromycine, soit 2,4 événements pour 10 patients/années.
Les épisodes étaient disséminés dans 18 des 21 observations sans prophylaxie (86%) contre 6 sur 10 dans le groupe avec (60%). 5 de ces 10 épisodes sont survenus alors que la prophylaxie était toujours effectivement maintenue. Le nombre de décès pendant le suivi était par contre équivalent dans chacun des deux bras (43 et 45). Aucune des 30 souches de M. avium étudiées ne s'est révélée résistante à l'azithromycine.
En analyse multivariée, le risque de survenue d'une infection à MAC est corrélée à l'immunodépression, à l'absence de traitement antirétroviral concomitant et à l'absence de prophylaxie par azithromycine. Par contre, une charge virale élevée n'est pas significativement prédictive.
La survenue d'une infection localisée à MAC est associée à un taux de CD4 plus élevé (médiane à 90/mm3), à une charge virale plus basse et à la prise d'une trithérapie. Ceci témoigne de l'effet de la reconstitution immunitaire sur la multiplication des mycobactéries et de l'efficacité partielle de l'azithromycine prescrite en prophylaxie.
Cette étude canadienne observationnelle confirme l'efficacité de la prévention de l'azythromycine chez les patients très immunodéprimés. Elle rappelle l'intérêt de cette prescription lorsque le taux de CD4 est inférieur à 50/mm3, et en particulier, lors de la mise en route d'une trithérapie chez un patient à un stade d'immunodépression très avancée ou en cas d'échec thérapeutique. Si l'azythromycine diminue d'un facteur 3 du risque de dissémination des mycobactéries atypiques, elle ne peut prévenir aussi efficacement de la survenue d'infection focalisée.

Cette étude soulève cependant plusieurs critiques méthodologiques. Aucune information n'est fournie sur le profil épidémiologique des patients (âge, sexe, mode de transmission, ancienneté de l'infection...), sur leur mode de prise en charge, sur la qualité médicale du suivi des patients, sur la répartition des patients selon les centres.
L'absence d'infection disséminée à MAC chez les patients qui répondent à une trithérapie antirétrovirale est en accord avec deux études récentes prospectives qui valident l'arrêt d'une prophylaxie primaire chez les patients dont le taux de CD4 dépasse 100/mm3 depuis au moins 3 mois1,2.
Cette restauration immunitaire ne prévient pas totalement du risque d'infection focale, notamment ostéoarticulaire ou ganglionnaire, mais leur pronostic reste favorable.
Des infections focalisées ont également été rapportées après arrêt d'une prophylaxie secondaire, avec une incidence de 0,9 à 4 rechutes pour 100 patients/années dans deux études récemment publiées3,4. Ce risque faible ne remet pas en cause les recommandations actuelles d'interrompre la prophylaxie secondaire des infections à MAC, traitées depuis au moins un an, chez les patients répondeurs d'une trithérapie (CD4 > 150-200 depuis 6 mois).

Cette étude confirme également le risque particulièrement faible de sélection de souches résistantes de mycobactéries atypiques à l'azithromycine, ce qui n'est pas le cas lors d'utilisation préventive d'un autre macrolide, la clarithromycine.
A l'heure des trithérapies où les infections à MAC se raréfient, cette étude nous rappelle l'efficacité d'un schéma préventif simple en prophylaxie primaire, 2 gélules d'azithromycine par semaine pour les patients très immunodéprimés (CD4 < 75/mm3), et le risque faible, mais qui doit rester présent à l'esprit des cliniciens, de manifestations focalisées après restauration immunitaire et arrêt de la prophylaxie.



1 - Currier J, Williams P, Koletar S et al.
"Discontinuation or Mycobacterium avium complex prophylaxis in patients with antiretroviral therapy-induced increases in CD4+ cell count"
Ann Intern Med, 2000, 133, 493-503
2 - El-Sadr W, Burman W, Grant L et al.
"Discontinuation of prophylaxis againt Mycobacterium avium complex disease in HIV-infected patients who have a response to antiretroviral therapy"
N Engl J Med, 2000, 342, 1085-92
3 - Zeller V, Truffot C, Agher R et al.
"Discontinuation of secondary prophylaxis against disseminated Mycobacterium avium complex infection and toxoplasmic encephalitis"
CID, 2002, 34, 662-7
4 - Kirk O, Reiss P, Uberti-Foppa C et al.
"Safe interruption of maintenance therapy against prior infection with 4 common HIV-associated opportunistic pathogens during HAART"
9th CROI, Seattle, 24-28/02/02, abst 37, session 7