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n°100 - avril-mai 2002


ANTIVIRAUX

De l'AZT à la résistance

Jacques Leibowitch
unité d'immuno-virologie Hôpital Raymond Poincaré (Garches)






Zidovudine resistance in HIV
Jappour et Crumpacker
Aids Clinical Care, 1991, 3, 65-67

Faute de quantification fiable et validée, on ne peut dire si les aggravations cliniques, universellement constatées chez les sujets traités par l'AZT, sont bien dues à l'émergence de souches VIH résistantes à cette chimiothérapie.

Jappour et Crumpacker font une revue générale rapide de la question de la résistance à l'AZT chez les sujets séropositifs traités.
Les questions orthodoxes sur ce sujet sont posées dans cet article de synthèse :
- La résistance à l'AZT contribuerait-elle à l'échec du médicament à moyen ou long terme, échec attesté par la morbidité et la mortalité sous traitement ?
- Le caractère transitoire de l'amélioration clinique sous AZT s'expliquerait-il par l'émergence secondaire de ces espèces résistantes ?
- Dans les millions ou milliards de particules VIH présentes chez un porteur, les souches rétrovirales sélectionnées par l'AZT seraient-elles plus agressives en clinique que celles AZT sensibles ?
- Les espèces VIH résistantes à l'AZT portent-elles des substitutions de nucléotides dans le gène transcriptase RT de manière conservée à tel ou tel codon ? D'après Jappour et Crumpacker, l'existence de telles substitutions est acquise.
- Les modifications de conformation de la protéine attendue de telles substitutions changent-elles l'affinité de l'enzyme pour l'AZT-triphosphate, son substrat préférentiel ?
- Les chances de voir se sélectionner les variants AZT résistants sous traitement seraient-elles plus grandes chez les sujets à "charge rétrovirale" élevée (séropositifs malades et/ou CD4 < 200/microl) comparés aux sujets asymptomatiques à CD4 relativement conservés ? Et le délai d'apparition de ces résistances est-il différent selon le statut immunitaire ?
Si l'on répondait oui à toutes ces questions, on aboutirait à des prises de décision qui iraient aussi dans le sens de l'histoire, celles des thérapeutiques anti-infectieuses dirigées contre un agent infectieux longuement persistant et du recours aux polychimiothérapies instituées à un stade où la charge en agent infectieux est la plus faible (cf. traitement de l'infection à bacille de Koch).

Il manque aux données de la littérature un système de dosimétrie pour apprécier en quantités les espèces VIH résistantes chez un séropositif au moment de son prélèvement. Faute de quantification fiable et validée, les taux d'incidence ou de prévalence des isolats AZT résistants dans une population de sujets traités ne peuvent pas suffire si la méthode de détection utilisée n'est pas elle-même validée et appréciée en termes de sensibilité et de spécificité. On ne peut ainsi dire si les aggravations cliniques, universellement constatées chez les sujets traités par l'AZT, sont bien dues à l'émergence de souches VIH résistantes à cette chimiothérapie. L'importance du phénomène de résistance biologique et thérapeutique serait radicalement différente si 1% ou moins des espèces VIH était totalement résistante à la drogue plutôt que 50 ou 90% d'entre elles.

On peut souligner à ce propos que les corrélations entre les effets thérapeutiques de l'AZT et les effets sur la charge rétrovirale ne sont toujours pas publiées. Or, l'absence de relations effets thérapeutiques/doses d'AZT laisse déjà supposer que la liaison entre charge virale VIH sous AZT et état clinique ne sera pas simple.
Le mécanisme génétique proposé pour rendre compte dans les espèces isolées de la résistance à l'AZT fait état de substitution conservée dans la reverse transcriptase. Néanmoins ceci n'a pas été confirmé par tous les auteurs. Des constructions géniques comportant exclusivement ces substitutions décrites dans la RT ne reproduisent pas chez le virus mutant un biotype "résistant AZT". Les protéines mutantes, nées de gènes recombinants à nucléotides substitués, ont une affinité pour l'AZT triphosphate qui n'est pas différente des protéines reverse transcriptase normales.

Le caractère "plus pathogène" des espèces VIH résistantes à l'AZT reste une hypothèse puisqu'il n'y a pas de système biologique qui saurait caractériser assez précisément ex vivo les biotypes VIH pour le caractère plus ou moins pathogène.

L'échec de l'AZT constaté en clinique pourrait être dû à tout autre chose qu'à la résistance proprement virologique à l'AZT des espèces VIH chez le malade. Par exemple, le virus pourrait se propager chez son porteur dans des cellules ou des classes de cellules qui ne savent pas transformer utilement l'AZT pro-drogue en forme triphosphatée active. Ces cellules laisseraient la réplication se poursuivre au travers d'elles en dépit d'une sensibilité à l'AZT conservée des virus ainsi propagés.

In vitro, les lymphocytes CD4+ quiescents soutiennent les premières étapes biochimiques de la réplication VIH malgré la présence d'AZT, et alors que les espèces VIH utilisées conservent une pleine sensibilité à l'AZT. De fait, les niveaux d'activité des enzymes de phosphorylation, comme la thymidine kinase, sont remarquablement faibles dans le lymphocyte non activé. Certains auteurs ont suggéré un épuisement cellulaire de la transformation en dérivé AZT-triphosphate.

L'émergence d'espèces VIH résistantes à l'AZT pourrait dépendre avant tout d'une résistance cellulaire primaire devenue cause princeps de l'échec de l'AZT. Il manque en fait à ce champ important de la biologie VIH les bio-assays quantitatifs appréciant les charges rétrovirales résistantes à l'AZT autant qu'il manque de données épidémiologiques et virologiques quantitatives pour corréler espèces VIH résistantes et morbidité clinique.