TranscriptaseRevue critique
de l'actualité scientifique internationale
sur le VIH
et les virus des hépatites

   
Recherche dans les archives Transcriptases avec google.
Les archives contiennent les articles parus dans les N° 1 à 137.
Les articles des n° 138 et suivants sont publiés sur www.vih.org

n°100 - avril-mai 2002


Coinfections VHB ou VHC et VIH : un problème sorti de sa préhistoire

Stanislas Pol
Hôpital Necker (Paris)








Les facteurs de contamination communs entre les virus hépatotropes à l'origine d'hépatites chroniques (virus de l'hépatite B, VHB, et virus de l'hépatite C, VHC) et le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) expliquent la fréquence des coinfections : environ 10% et 30% des patients infectés par le VIH ont un marqueur d'infection chronique par le VHB ou le VHC. Initialement négligées ou passant au second plan des pathologies plus lourdes, des infections opportunistes aux lymphomes, les coinfections sont apparues à la fin des années 1990 comme une des causes principales de morbidité des patients infectés par le VIH.

La préhistoire

Dans les années 1980, seule la coinfection VHB au cours de l'infection par le VIH avait généré des études épidémiologiques, voire thérapeutiques. L'insuffisance des moyens diagnostiques et thérapeutiques en expliquait l'aspect purement descriptif : fréquence de la coinfection, impact sévère notamment dans la population des usagers de drogues, variations sérologiques rendant le diagnostic difficile, problème de la surinfection Delta à l'origine de maladies sévères expliquant une mortalité très élevée chez les patients ayant une cirrhose B-Delta en l'absence de toute possibilité thérapeutique. Cette époque pour les hépatologues était principalement marquée par la simple description histo-pathologique des lésions associées à l'infection par le VIH (hyperplasie kuppférienne, stéatose, granulomes) et la description des infections opportunistes (notamment mycobactériennes, syphilitiques, à cytomégalovirus ou à leishmanies) constituant des "modèles" pathologiques et soulignant l'intérêt diagnostique majeur de la biopsie hépatique lorsque les examens moins invasifs (hémocultures, Bactec...) ou aussi invasifs (biopsies médulaires ou biopsies pulmonaires) ne permettaient pas de conduire à un diagnostic. Cette époque était marquée aussi par le rappel de lésions oubliées depuis l'endémie tuberculeuse des années 1940 (péliose bacillaire avec une évolution vers l'hyperplasie nodulaire régénérative) ou l'augmentation de fréquence de lésions rares (lymphome, sarcome de Kaposi...). Enfin, les infections opportunistes d'origine intestinale et principalement le cytomégalovirus et les parasites (microsporidies et cryptosporidies) étaient à l'origine de cholangites infectieuses pour lesquelles les moyens diagnostiques étaient simples mais les moyens thérapeutiques limités, révélant des infections sévères et un état immunitaire ne permettant pas d'espérer une intervention thérapeutique efficace.

L'histoire ancienne

En 1988, le virus de l'hépatite C a été isolé et les premiers tests diagnostiques sérologiques développés en 1989 ont permis la description épidémiologique de l'endémie virale C chez les patients coinfectés, particulièrement les hémophiles et les usagers de drogues. Le développement rapide de la PCR a permis, comme dans la population monoinfectée, de mieux préciser les aspects quantitatifs (virémie accrue d'un facteur 2 à 5), génotypiques (6 génotypes principaux avec une douzaine de sous-types dont la répartition pouvait être en partie modulée par le mode de contamination : génotype 1b chez les patients transfusés et hémophiles, génotype 1a et 3a chez les usagers de drogues) et l'analyse des quasi-espèces du VHC avec identification d'une hétérogénéïté génomique accrue chez les patients infectés par le VIH. Le début des années 1990 a été marqué par la démonstration d'un impact négatif de l'infection VIH sur l'évolutivité de l'infection virale C, même si la morbidité ou la mortalité liées à l'infection hépatotrope restait masquée par la morbi-mortalité associée à l'infection par le VIH. Dès cette époque, les premiers essais thérapeutiques, que ce soit pour le virus de l'hépatite B ou le virus de l'hépatite C, montraient une efficacité moindre des traitements par interféron-alpha, ne permettant d'espérer qu'environ 10 à 15% d'éradication virale durable dans le cadre de la coinfection.

L'histoire actuelle

Le développement sans cesse croissant des traitements antirétroviraux est venu bouleverser ce morne paysage de la coinfection. Par l'amélioration de la qualité de vie des patients et de leur durée de vie, l'impact réel des hépatopathies virales chroniques a été démasqué, avec une morbidité, voire une mortalité, sans cesse croissante alors que la situation immunologique s'améliorait considérablement.

Ce développement thérapeutique a grandement contribué au développement des stratégies de traitement contre le virus de l'hépatite B. La lamivudine, puis aujourd'hui l'adéfovir et le ténofovir, ont ainsi élargi l'arsenal thérapeutique restreint à l'interféron pour contrôler la multiplication du virus de l'hépatite B. Si la lamivudine ne permet pas un contrôle complet et définitif de l'infection virale B du fait des réactivations à l'arrêt du traitement ou des échappements en cas de poursuite du traitement, il est indiscutable qu'elle a permis l'inactivation prolongée, voire la réduction, de la fibrose de bon nombre de patients ayant une coinfection VIH-VHB. L'adéfovir comme le ténofovir, analogues nucléotidiques ayant une activité antivirale B puissante, arrivent à temps pour contrôler ces problèmes d'échappement. Il ne faut pas nier la probable survenue (mais en moindre fréquence et sans doute plus retardée) de nouvelles mutations, notamment du gène de l'ADN polymérase justifiant la poursuite des développements médicamenteux qui incluront l'entécavir, le FTC ou d'autres drogues.

Pour le virus de l'hépatite C, les développements des bithérapies combinant l'interféron pégylé et la ribavirine ont bien sûr profité à la coinfection VIH-VHC. Si les résultats ne sont pas aussi bons que dans la population monoinfectée (50% d'éradication virale avec 45% pour les génotypes 1 et 4, 85% pour les génotypes 2 et 3), ils constituent un espoir vrai puisque les chiffres les plus récents permettent d'espérer une éradication complète dans environ 30% des cas, probablement aux alentours de 25% pour les génotypes 1 et 4 et aux alentours de 50 à 60% pour les génotypes 2 et 3.

Ces développements thérapeutiques ne vont pas sans générer des problèmes :
L'hépatotoxicité : tous les antirétroviraux ont une hépatotoxicité potentielle encore accrue par une infection associée par le VHB ou le VHC. Cette hépatotoxicité va de la microstéatose avec acidose lactique parfois mortelle des analogues nucléosidiques aux hépatites fulminantes à la névirapine ou aux hépatites aux inhibiteurs de protéase.
Les hépatites de reconstitution immunitaire : les hépatites chroniques B et C étant principalement immuno-médiées, la reconstitution immune incluant les CD4 mais aussi les CD8 peut, dans certaines situations, engendrer une activation de la maladie hépatique, expliquant la constitution parfois rapide de la cirrhose et de ses complications.
Les interactions médicamenteuses : on ne peut exclure que la ribavirine favorise la toxicité mitochondriale des autres analogues nucléosidiques, et notamment de la didanosine (ddI) ou de la d4T. Ceci justifie une prudence particulière dans le maniement des drogues qui sera au mieux gérer par des dosages plasmatiques très certainement modifiés par l'hépatopathie sous-jacente.

Et demain ?

Nous sommes aujourd'hui à un tournant de la prise en charge des coinfections virales B et C associées à l'infection par le VIH. Se pose principalement la question des priorités de l'un ou l'autre traitement, sachant que, jusqu'à présent, pratiquement tous les patients étaient référés dans les centres d'hépatologie pour leur hépatite chronique alors qu'ils recevaient déjà un traitement antirétroviral. Au moins pour le virus de l'hépatite C, la priorité du traitement peut être suggérée par la diminution du risque d'hépatite de restauration immune et d'hépatotoxicité associée aux drogues antirétrovirales avec un espoir réel d'éradication virale complète. Pour le virus de l'hépatite B, la question est plus difficile dans la mesure où une monothérapie efficace sur le virus de l'hépatite B par la lamivudine (l'adéfovir ou le ténofovir probablement) risque d'induire des résistances qui pourraient être secondairement nuisibles au traitement de l'infection VIH. Il importe de développer des stratégies communes de prise en charge entre infectiologues, immunologistes, internistes et hépatologues, de façon à préciser au mieux le temps et les indications des traitements anti-VIH et anti-VHB ou VHC. L'amélioration du statut immunitaire, l'amélioration des traitements des hépatites, ouvrent de nouveaux espoirs et notamment celui de la transplantation hépatique pour les patients stables immunologiquement ayant développé une hépatopathie non contrôlée par les traitements actuels.
La recherche prochaine doit progresser dans la compréhension des mécanismes d'atteinte hépatique au cours de la coinfection. Il y a un paradoxe entre le fait qu'une situation d'immuno-suppression soit associée à une maladie hépatique plus sévère. Ceci peut certes suggérer la sélection, du fait du déficit immunitaire, de quasi-espèces plus pathogènes, mais aussi une possible cytotoxicité directe de ces virus hépatotropes favorisée par l'immuno-suppression. Il importe de progresser dans la compréhension et la prévention des complications hépatiques médicamenteuses (cytopathies mitochondriales), mais aussi des atteintes liées aux inhibiteurs de protéase, pour lesquelles certes une cytopathie mitochondriale liée aux analogues nucléosidiques peut favoriser la toxicité des drogues mais possiblement d'autres mécanismes incluant la macrostéatose ou la microstéatose associées à l'infection par le VIH ou à son traitement. Enfin, les développements médicamenteux futurs constituent un espoir réel pour les patients coinfectés, qui sont le plus souvent en échec thérapeutique. Le développement prochain d'inhibiteurs de protéase et d'anti-hélicases, potentiellement efficaces contre le virus de l'hépatite C, fait partie de ces espoirs.