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n°100 - avril-mai 2002


Perspectives vaccinales à visée préventive ou thérapeutique anti-VIH : 10 ans de recherche mais jusqu'où ?

Gilles Pialoux
Hôpital Tenon (Paris)
Laurence Weiss
service d'immunologie clinique, Hôpital européen Georges Pompidou, Paris








Même si ces dix dernières années ont connu des avancées tangibles tant dans le décryptage des mécanismes de la reconstitution immunitaire que dans la mise en évidence de propriétés structurelles et fonctionnelles du VIH jusque-là inconnues, il n'existe pas, en cette année 2002, de vaccin contre le sida. L'ultime objectif d'un vaccin est de protéger contre la contamination. Néanmoins, dans le cas de l'infection à VIH, des vaccins qui permettraient de diminuer notablement la charge virale VIH en cas d'infection et donc la transmissibilité de l'infection virale et la survenue d'une maladie sida ne peuvent être complètement écartés, compte tenu des difficultés rencontrées pour induire une immunité dite "stérilisante".
Parmi les obstacles rapportés comme s'opposant à la quête d'un vaccin efficace contre le VIH figure l'absence d'immunité naturelle ou acquise, associée à une protection, qui constituerait un modèle que l'on pourrait tenter de reproduire avec un virus atténué ou tué, ou des sous-unités recombinantes. Parce qu'il était inutile, voire illusoire, de reproduire la réponse immune naturelle incapable, dans l'immense majorité des cas, d'éradiquer le VIH, il a fallu disséquer cette réponse immune, à commencer par la cartographie des épitopes, ces éléments clés de l'antigène, impliqués aussi bien dans l'activation des lymphocytes T CD4 helper que des cellules B et des lymphocytes T cytotoxiques. Ce travail a été un préalable aux essais conduits dans différents modèles animaux, primates ou non primates, et chez l'homme.

La longue marche vers un vaccin préventif

Malgré une connaissance rapide des différents épitopes T et B, importants dans l'induction des réponses immunes anti-VIH, la progression des essais vaccinaux a, depuis le début des années 1990, essentiellement suivi une démarche empirique. C'est ainsi que la plupart des premiers essais, animaux ou humains, se sont centrés sur l'obtention d'une réponse anticorps par l'utilisation d'antigènes d'enveloppe. Il n'a pas été possible de démontrer, chez l'homme, l'existence d'une corrélation entre des réponses anticorps ou cellulaires (CD4 ou CD8) obtenues suite à une immunisation et une protection contre l'infection VIH. Dans les modèles animaux néanmoins, il a pu être rapporté un seuil en termes de titres d'anticorps neutralisants nécessaires à la protection de l'animal lors d'une épreuve d'infection expérimentale.
Idéalement, dans un modèle vaccinal, une réponse anticorps ou une réponse cellulaire devrait être croisée vis-à-vis des souches sauvages du virus à fortiori celles présentes dans une zone géographique où le vaccin devrait être prioritairement disponible. Il existe, chez la plupart des personnes infectées par le VIH, une forte réponse anticorps anti-gp 120 mais une très faible réactivité croisée.

En ce qui concerne la réponse immune cellulaire, une réponse T proliférative croisée suite à la stimulation par des peptides V3 provenant de plusieurs souches sauvages a été observée chez des patients VIH+. Il en est de même pour des réponses cytotoxiques et des réponses cellulaires associées à la libération de facteurs solubles type chimiokines. Plusieurs travaux suggèrent qu'il existe, notamment sur la protéine Gag, des épitopes qui induisent une réaction croisée envers des souches extrêmement divergentes.
Un des objectifs essentiels de la vaccination est d'obtenir des réponses immunes, qu'elles soient T ou B, dirigées contre de nombreux épitopes du VIH, ces réponses immunes polyépitopiques étant beaucoup plus efficaces que des réponses restreintes à un petit nombre d'épitopes.
La discussion entre la nécessité d'une réponse anticorps (neutralisante ou dite "stérilisante") et celle d'une réponse cellulaire (T et B) est encore d'actualité.

En dix ans, un relatif consensus s'est établi sur le pré-requis en matière de candidat-vaccin anti-VIH qui pourrait être évalué dans un essai de phase III :
réaction muqueuse (IgA, CTL...)
ou
réponse CTL
ou
anticorps neutralisants
Avec une réponse immune induite qui soit franche, croisée, polyépitopique, efficace sur des isolats primaires, mémoire, reproductible dans le temps et d'un individu à l'autre, applicable industriellement à un coût raisonnable, et sans effet délétère majeur, sans réponse anticorps facilitante - même si cette notion reste imprécise.
L'étude des mécanismes de protection selon différents modèles vaccinaux a montré l'importance de la réponse des cellules T, que ce soit sous la forme d'une activité cytotoxique (CTL) ou de la sécrétion des facteurs solubles suppresseurs de la réplication virale (principalement les chimiokines).

Depuis les premiers essais vaccinaux, qui ont coïncidé avec les premiers numéros de Transcriptase (1992), plus de 80 essais de phase I-II ont été menés dans le monde, dont une douzaine dans les pays en développement. En France, des essais vaccinaux utilisant des lipopeptides VIH ont été privilégiés avec des résultats encourageants en termes de réponse CD8 polyspécifique. Deux essais de phase III sont actuellement en cours (Etats-Unis et Thaïlande) avec des candidats-vaccins de première génération ciblés sur les protéines d'enveloppe.
Les résultats dont on dispose à l'heure actuelle suggèrent que proposer une stratégie de première immunisation ("prime") avec un immunogène donné et faire ensuite un rappel ("boost") avec un second immunogène pourrait constituer une option intéressante.
Le tableau 1 résume les différents candidats vaccins susceptibles d'atteindre les essais de phase III. Les combinaisons d'immunogènes sont multiples si l'on adopte le modèle de prime-boost. Parmi les combinaisons possibles figurent, en essai clinique I/II pour les années 2002-2005 :
- lipopeptides + ALVAC,
- ADN (B) + Adénovirus (B)
- ADN + MVA
- MVA + fowlpox (B)
- ADN + peptides
- ADN + ALVAC
- ADN B + IL-2 ADN
- ADN + lipopeptides...

Depuis ses premiers balbutiements, il y a dix ans passés, la recherche vaccinale anti-VIH a connu, pêle-mêle, des avancées techniques et méthodologiques qui devraient bénéficier à bien d'autres secteurs de la recherche médicale. Néanmoins, beaucoup de questions restent posées :
- Comment faire progresser la recherche clinique dès lors que le meilleur modèle animal est l'homme ?
- Comment apprécier au mieux la réponse immune vaccinale alors même que les techniques continuent d'évoluer rendant difficiles les comparaisons d'un essai vaccinal à l'autre : techniques d'évaluation de l'immunité muqueuse (IgA sécrétoires, CTL), de la réponse CD4 (prolifération, ELISpot) et de la réponse CD8 (relargage du chrome, tétramère, ELISpot) ?
- Comment améliorer la réponse immune : méthode du prime-boost, adjuvants (DC Chol, IL-2, IFA…), mode de délivrance modifié (muqueux, pistolet intradermique) ?
- Comment améliorer le mode de délivrance du vaccin ?...

Tableau 1. Principaux candidats-vaccins* en piste
pour les essais pré-cliniques de phase III

* liste non exhaustive

protéines d'enveloppe recombinantes :
gp 120 monomérique ou oligomérique (++)
gp 120 - CD4 (B)
autres protéines virales :
p 55 gag (pseudoparticules),
toxine de l'anthrax + p 55 B
lipopeptides ++
vecteurs viraux :
vaccine (±)
canarypox (ALVAC)
vaccine atténuée modifiée Ankara (MVA) B, D, C, B/C...
vaccine NYVAC
follpox
flavivirus
picornavirus
adénovirus
"replicons" :
alphavirus
adenovirus + AAV
herpès virus
vecteurs bactériens atténués :
salmonelle
shigelle
listéria
BCG
vaccin ADN ++ (gag + pol, gag + pol + env + nef...)

d'après A. Schultz et J.A. Bradac, AIDS, 2001, 15, S147-S158

La vaccination à visée thérapeutique

L'administration, depuis 1996, de traitements antirétroviraux "hautement actifs" a permis de transformer l'évolution clinique de l'infection par le VIH avec une réduction majeure du nombre de décès liés au sida. Parallèlement à une amélioration clinique spectaculaire, une reconstitution immunologique est observée, avec notamment une augmentation significative des chiffres de lymphocytes T CD4 sous trithérapie efficace sur le plan virologique. L'administration d'antirétroviraux a ainsi permis l'arrêt des prophylaxies anti-Pneumocystis carinii et anti-CMV par exemple.
Toutefois, les traitements antirétroviraux ont un certain nombre de limites :
- même si la charge virale plasmatique est réduite dans la majorité des cas, du moins dans la première année de traitement, en-dessous du seuil de détection, le réservoir de cellules infectées de façon latente persiste et l'éradication virale apparaît impossible avec les traitements antirétroviraux dont nous disposons à l'heure actuelle ;
- une réplication virale persiste a minima et, de fait, la survenue de résistance aux molécules antirétrovirales est fréquente.
Les limites des traitements antirétroviraux ont amené à proposer des stratégies d'immunothérapie dans le but d'intensifier la reconstitution immunitaire, de favoriser ainsi la participation du système immunitaire au contrôle de la réplication virale et de permettre, en conséquence, une épargne de traitements antirétroviraux. On distingue des stratégies d'immunothérapie non spécifique parmi lesquelles l'administration de cytokines (non abordées ici), et des stratégies d'immunothérapie spécifique, appelée encore vaccination thérapeutique.

L'immunothérapie spécifique vise à réinduire des réponses immunes cellulaires CD4 et CD8 anti-VIH chez des sujets contrôlés au plan virologique sous antirétroviraux chez lesquels la diminution de l'exposition au VIH est associée à une diminution du nombre de CTL spécifiques anti-VIH et à l'absence de restauration de la réactivité des lymphocytes T CD4 spécifiques. Il a, en effet, été montré que les réponses prolifératives CD4 anti-protéine p24 du VIH étaient conservées chez les sujets non-progresseurs à long terme et chez les sujets traités avec succès en phase aiguë de primo-infection ; par contre, ces réponses sont, dans la plupart des cas, non détectables (selon la sensibilité de la technique) chez les sujets non traités en primo-infection ou traités en phase chronique de l'infection.
La fréquence des lymphocytes T CD8 spécifiques du VIH diminue avec la suppression virale. Plusieurs observations ont démontré le rôle important des lymphocytes T CD8 dans le contrôle de la réplication du VIH (Tableau 2). Les lymphocytes T CD8+ exercent ce contrôle via une activité cytotoxique et/ou la production de cytokines/chimiokines ayant un effet suppresseur de la réplication virale. La capacité des lymphocytes T CD8 à exercer un contrôle de la réplication du VIH dépend de la présence de lymphocytes T CD4 spécifiques du VIH, fonctionnels.
L'une des difficultés rencontrées dans les essais vaccinaux, tant à visée préventive que thérapeutique, est l'absence de marqueurs de substitution qui témoigneraient d'une immunité spécifique anti-VIH protectrice ou apportant un bénéfice clinique (corrélat de protection). Un des objectifs de l'immunothérapie spécifique à visée thérapeutique est d'élargir la réponse immunitaire et de la diriger vers de nouveaux épitopes. Les immunogènes potentiels sont identiques à ceux utilisés dans la vaccination à visée préventive. La protéine Tat pourrait, quant à elle, être particulièrement intéressante dans la vaccination à visée thérapeutique, compte tenu du rôle de Tat dans la transactivation des gènes du VIH et du rôle récemment mis en évidence de la réponse immunitaire anti-Tat dans le contrôle de la réplication virale.
Au cours de la primo-infection SIV chez le macaque, une immunisation à visée thérapeutique utilisant une vaccine atténuée NYVAC exprimant des gènes SIV gag-pol-env a permis l'induction de fortes réponses CD4 et CD8 spécifiques. Un contrôle de la virémie plasmatique après arrêt du traitement antirétroviral a été observé chez la majorité des animaux vaccinés mais également chez une proportion non négligeable d'animaux contrôles. L'administration à des singes Rhésus d'un vaccin ADN suivi d'un rappel MVA exprimant des gènes SIV gag et pol et VIH env a permis d'induire de fortes réponses immunitaires spécifiques, notamment CD4 et CD8 et de contrôler sur le plan virologique et clinique une infection par voie muqueuse avec un virus SHIV très pathogène.
Chez l'homme, malgré l'induction d'une réactivité vis-à-vis des antigènes du VIH dans les premiers essais d'immunisation thérapeutique réalisés, il n'a pas été mis en évidence de réduction de la charge virale ni de bénéfice clinique ; toutefois, ces essais ont été réalisés avant l'ère des trithérapies efficaces au plan virologique. A noter que, dans tous les essais cliniques réalisés, la tolérance de l'administration de ces immunogènes (protéines recombinantes, RemuneR, ALVAC-HIV) a été bonne.
Chez l'homme, l'intérêt clinique des stratégies d'immunothérapie spécifique reste à démontrer dans des essais randomisés contrôlés.
La problématique d'optimiser les conditions d'immunisation est importante tant dans la vaccination à visée thérapeutique que dans la vaccination à visée préventive. L'optimisation concerne les immunogènes, les cellules présentatrices, notamment les cellules dendritiques et les adjuvants parmi lesquels les cytokines.
Des stratégies d'immunothérapie spécifique par vaccination par l'association de lipopeptides VIH et vecteur canarypox exprimant des gènes du VIH associés à l'administration d'IL-2 chez des patients infectés par le VIH contrôlés au plan virologique par des antirétroviraux, sont actuellement évaluées dans l'infection chronique (protocole ANRS-095 - VACCIL2) et au décours de la primo-infection (ANRS-093 - PRIMOVAC).

Tableau 2. Principaux arguments en faveur d'un rôle important des lymphocytes T CD8 dans le contrôle de la réplication du VIH

  • lymphocytes T CD8 cytotoxiques circulants et/ou muqueux chez des sujets exposés non infectés
  • intensité relative de la réponse T cytotoxique chez les sujets non-progresseurs à long terme et les sujets progresseurs
  • corrélation entre ARN-VIH plasmatique et réponse T CD8 chez des patients en phase aiguë ou chronique de l'infection
  • modèle macaque :
    • déplétion CD8 associée à une augmentation importante de la virémie plasmatique
    • corrélation entre l'augmentation de la virémie plasmatique et l'apparition de mutants viraux d'échappement aux cellules T cytotoxiques après infection avec du SIV cloné

Conclusion

Le fait que certaines personnes ne s'infectent pas malgré une exposition répétée au VIH est un des éléments les plus encourageants pour l'élaboration d'un vaccin efficace contre le VIH. L'obtention, par exemple, d'une bonne réponse CD8+ semble un préalable à toute conception d'un modèle vaccinal préventif. Il semble aussi que les candidats-vaccins propices aux essais de Phase III qui commencent çà et là - avec parfois des impératifs qui doivent moins à la science qu'aux stratégies politiques internationales ou commerciales - doivent être avant tout capables d'induire une réponse CD8+ la plus polyclonale possible et dirigée, entre autres, vers des épitopes conservés. Plusieurs candidats vaccins répondent à ces impératifs, seuls ou en association (ADN, canarypox, lipopeptides, etc.).

En ce qui concerne l'immunothérapie spécifique, les contraintes et les effets secondaires liés à la prise des traitements antirétroviraux au long cours ainsi que la démonstration du rôle important de la réponse immunitaire spécifique dans le contrôle de la réplication du VIH en justifient l'évaluation. Même si l'éradication du virus apparaît improbable dans l'état actuel des thérapeutiques disponibles, restaurer le système immunitaire afin qu'il participe au contrôle de la réplication virale et pouvoir ainsi alléger, voire même arrêter transitoirement, les traitements antiviraux permettrait une amélioration de la qualité de vie des personnes vivant avec le VIH.